Caractérisation immunologique de l’échec conjugué de l’infection à Haemophilus influenzae de type b chez les nourrissons

La vaccination des nourrissons par le vaccin Hib conjugué contre Haemophilus influenzae de type b est très efficace contre les infections invasives à Hib, mais des échecs vaccinaux se produisent Vingt et un échecs vaccinaux ont été signalés depuis l’introduction du vaccin Hib Conjugué aux Pays-Bas. pas de réponse d’anticorps au polysaccharide de Hib dans le sérum immunoglobuline de phase de convalescence [Ig] G niveau anti-Hib & lt; Après la revaccination, presque tous les enfants ont développé des anticorps anti-Hib En cas d’échec du vaccin anti-Hib, une étude de cas doit être effectuée, y compris la mesure des concentrations sériques d’Ig ainsi que des anticorps anti-Hib spécifiques. anticorps Invasion d’une infection à Hib après un conjugué chez le nourrisson La vaccination anti-Hib peut être la manifestation d’une immunodépression sous-jacente, mais le plus souvent, seule une diminution de la réponse anticorps anti-Hib est observée; la revaccination avec le vaccin Hib conjugué est conseillée

La vaccination infantile avec le vaccin Hib conjugué contre Haemophilus influenzae de type b est très efficace contre les infections invasives à Hib Aux Pays-Bas, la vaccination avec le vaccin conjugué Hib a été intégrée dans le programme national de vaccination pour les enfants nés après avril. le vaccin anti-Hib a été administré à l’âge de, et en même temps que le vaccin contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche et le vaccin contre la poliomyélite. Contrairement à la politique de plusieurs autres pays, aucun vaccin de rattrapage n’a été administré. ans Depuis janvier, les nourrissons ont été vaccinés à,, et mois Dans les années qui ont suivi l’introduction de la vaccination anti-Hib, le nombre de cas de maladie invasive à Hib a chuté de manière impressionnante, mais la maladie invasive Hib n’a pas complètement disparu. , parce que des cas de maladie invasive à Hib surviennent encore chez les nourrissons qui ne sont pas encore complètement vaccinés, et de couverture vaccinale aux Pays-Bas, bien qu’un pourcentage élevé de tous les nourrissons ait reçu au moins des doses de vaccin anti-Hib; Janvier, n’est pas complet Mais il est également vrai que des échecs vaccinaux sont survenus chez des enfants complètement ou parfois vaccinés avec le vaccin conjugué Nous rapportons ici le suivi clinique et immunologique des enfants ayant développé une maladie invasive à Hib malgré avoir reçu au moins des vaccinations comme un bébé

Méthodes

Surveillance des infections invasives à Hib Depuis, des isolats Hib invasifs et des données de surveillance sur la méningite Hib aux Pays-Bas sont collectés par le Laboratoire de référence néerlandais pour la méningite bactérienne à Amsterdam. Depuis, des isolats de H influenzae provenant de tous les sites normalement stériles sont envoyés au RBM. Identification et typage du sérotype polysaccharidique capsulaire par coagglutination Le sérotypage polysaccharidique capsulaire a été contrôlé par PHLS Haemophilus Reference Unit, Oxford, Royaume-UniCollection et analyse des données sérologiques Le laboratoire du département d’Immunologie, Hôpital pédiatrique Wilhelmina, Centre médical universitaire d’Utrecht, est une installation centrale pour la détermination des anticorps anti-Hib Des échantillons de sérum provenant de patients atteints d’infections invasives à Hib sont envoyés par les cliniciens. Un suivi immunologique actif des patients atteints d’infections invasives à Hib malgré la vaccination a été réalisé en combinant les données sérologiques avec les données. Système RBM des titres d’anticorps anti-Hib déterminés pour IgG, IgG et IgG et IgM; données non démontrées par ELISA, comme décrit ailleurs , puis étalonnées avec un sérum hyperimmun anti-Hib standard contenant μg / mL d’IgG anti-Hib, μg / mL d’IgG anti-Hib et μg / mL d’IgG anti- Hib Les concentrations totales des sous-classes IgG, IgA, IgM et IgG ont été déterminées par immunodiffusion radiale dans des échantillons sériques obtenus au début de la maladie, sauf chez les patients D, G, I et N pour lesquels les échantillons de sérum obtenus lors de la convalescence étaient Les échecs vaccinaux Les cas d’infection invasive à Hib sont définis comme étant imputables à l’échec du vaccin lorsqu’ils se produisent malgré au moins des vaccinations avec le vaccin Hib conjugué ou après la vaccination chez un enfant âgé de + gt; Aux Pays-Bas, le vaccin anti-Hib utilisé est le vaccin polyprosylribitolphosphate de PRP-T conjugué à l’anatoxine tétanique; Pasteur Mérieux Sérums et vaccins Nous avons obtenu des informations cliniques supplémentaires et évalué le statut immunitaire des patients ayant développé une maladie invasive à Hib malgré des vaccinations. Une infection invasive à Hib était considérée comme prouvée si Hib était isolé à partir d’échantillons de culture de sang ou de LCR. Des échantillons ont été prélevés au moment de la maladie et après la reconvalescence – des semaines après le début de la maladie. Pour les patients ayant des concentrations d’anticorps IgG anti-Hib & lt; μg / mL dans les échantillons sériques obtenus – des semaines après le début de la maladie, une revaccination avec le vaccin Hib était recommandée. Une vaccination de rappel était également administrée lorsque les anticorps anti-Hib étaient légèrement supérieurs à ce niveau. Dans les deux cas, consentement éclairé après revaccination, les concentrations d’anticorps anti-Hib IgG, IgG, IgG et IgM ont été à nouveau déterminées. La vaccination a été répétée en cas de concentrations d’anticorps persistantes.

Résultats

Les échecs vaccinaux Hib Dans les années après l’introduction du programme de vaccination Hib pour les nourrissons aux Pays-Bas, un total de millions d’enfants ont reçu au moins des doses de vaccin Hib Vingt et un véritables échecs du vaccin ont été rapportés: cas% de méningite à Hib, cas Pourcentage de cellulite Hib et cas% d’épiglottite à Hib Des isolats bactériens prélevés sur ces patients ont été directement envoyés à la RBM. Des isolats bactériens provenant du sang ont été typés dans les laboratoires locaux de microbiologie clinique et des échantillons sériques de ces patients. Les patients ont été envoyés au laboratoire du Département d’immunologie, Centre médical universitaire d’Utrecht. Les données de vaccination ont confirmé que ces patients n’avaient pas répondu au vaccin. L’âge moyen des patients atteints de méningite était de plusieurs mois, mois; médiane, mois; l’âge moyen des patients atteints d’épiglottite était de plusieurs mois, mois; médiane, mois L’information clinique a été obtenue pour% des enfants garçons et filles L’un d’entre eux a présenté un autre épisode de méningite de cause inconnue à l’âge de quelques mois Après une deuxième méningite à Hib à l’âge de quelques mois, il a reçu une antibioprophylaxie jusqu’à l’âge de plusieurs mois Patient A n’a pas eu d’autres infections invasives avant d’avoir eu une méningite à Hib. Elle a reçu une prophylaxie antibiotique après le diagnostic d’hypogammaglobulinémie. Un troisième patient a été atteint de trisomie p Hormis une fille âgée de résultat de la méningite à Hib, tous les enfants guéris sans séquelles majeures Surtout, ils n’ont pas eu d’autres infections sérieuses pendant la période de suivi Tous sauf patient patient F étaient blancs et les poids de tous les enfants étaient dans la fourchette normale courbes standard Études sérologiques Des échantillons de sérum étaient disponibles pour les patients% Résultats de l’analyse est d’immunité humorale sont montrées dans le tableau Les concentrations sériques d’Ig étaient dans la gamme normale ± SD pour l’âge en% des patients Dans le patient F, la concentration sérique d’IgG était & gt; DS en dessous de la concentration moyenne pour son âge Le patient A présentait une hypogammaglobulinémie, avec de faibles concentrations d’IgA et d’IgG, ainsi que de faibles concentrations d’IgG et d’IgG.

Tableau View largeTélécharger slideClinical caractéristiques et concentrations sériques d’Ig pour les patients pour lesquels le vaccin conjugué Haemophilius influenzae de type b a échouéTable View largeTélécharger slideClinical caractéristiques et concentrations d’Ig sériques pour les patients pour lesquels le vaccin conjugué Haemophilius influenzae type b a échouéTable montre des concentrations spécifiques d’anticorps anti-Hib en phase aiguë La plupart des patients avaient des titres d’anticorps anti-Hib faibles ou inconnus au moment de la maladie, à l’exception du patient M, qui avait des concentrations d’anticorps bien au-dessus du niveau considéré. protection Sur la base de l’analyse des échantillons de sérum convalescents, les groupes de patients ont pu être distingués: groupe, composé de patients qui avaient des titres d’anticorps anti-Hib persistants faibles après infection invasive patients AF; et groupe, composé de patients qui avaient une réponse anticorps IgG anti-Hib anti-Hib concentration d’anticorps & gt; μg / mL après l’infection invasive Hib patients G-N L’âge moyen des patients du groupe était significativement plus faible que celui du groupe ± vs ± mois; P & lt; , test t

Tableau View largeTélécharger slideConcentrations d’anticorps contre Haemophilus influenzae de type b pendant la phase aiguë, après convalescence I, et après revaccination II et III chez les patients pour lesquels Haemophilius influenzae type b a échouéTable View largeTélécharger la lameConcentrations d’anticorps contre Haemophilus influenzae de type b pendant la phase aiguë , après convalescence I, et après revaccination II et III pour les patients pour lesquels le vaccin Haemophilius influenzae de type b a échoué. Deux% des patients du groupe ont été perdus par la suite au suivi sérologique Les autres patients% ont été revaccinés Le plus jeune de ces patients B, C, et F a reçu sa quatrième vaccination anti-Hib à l’heure prévue; l’autre patiente E, qui avait complété sa série de vaccinations anti-Hib des années avant l’apparition de la maladie, a reçu une cinquième vaccination avec PRP-T Trois patients du groupe ont été revaccinés, parmi lesquels G et H parce que leurs titres d’anticorps anti-Hib augmenté seulement marginalement au-dessus du niveau de protection minimal Tous les patients F, sauf les patients évaluables, ont finalement atteint les concentrations d’anticorps IgG anti-Hib & gt; μg / mL Le patient qui n’a pas répondu était le plus jeune de cette série. La plupart des patients ayant répondu qui avaient des titres d’anticorps élevés après que leur groupe d’infection Hib ait développé principalement des anticorps IgG anti-Hib; Chez les patients B et C, la revaccination avec PRP-T après une infection invasive par Hib a entraîné une réponse IgG anti-Hib. Les deux patients étaient jeunes au moment de la maladie et de la revaccination. relativement plus d’IgG ont été produites après la vaccination de rappel, bien que seul le patient E ait montré une réponse d’anticorps dominée par les IgG.

Discussion

Nous avons évalué la production spécifique d’anticorps anti-Hib chez nos patients. Une question importante est de savoir si l’échec du vaccin était dû à des taux insuffisants d’anticorps circulants après la vaccination ou à une réponse anticorps qualitativement différente et sous-optimale. étaient disponibles, nous avons trouvé de faibles taux d’anticorps IgG anti-Hib spécifiques au moment de la maladie. Ces données suggèrent que ces enfants, similaires aux enfants avec un échec du vaccin polysaccharidique , répondent faiblement à la vaccination. Les anticorps anti-Hib sont plus fréquemment observés dans ce groupe d’âge GT Rijkers, données non publiées En considérant la corrélation entre la susceptibilité aux maladies et les concentrations d’anticorps après vaccination Hib conjuguée, il faut également tenir compte de la capacité des vaccins conjugués à induire la mémoire immunologique. les nourrissons qui ne présentent pas de réponse sérique d’anticorps à l’immunisation avec un vaccin conjugué Cependant, l’amorçage immunologique par le vaccin Hib conjugué pourrait ne pas toujours suffire à conférer une protection contre la maladie invasive Hib: certains enfants présentent des anticorps élevés. réponses à la maladie patient N et donc ont été amorcés pour combattre Hib, mais avaient néanmoins acquis l’infection invasive HibEvidence d’amorçage par la vaccination conjuguée était absent chez les patients du groupe: les patients avec les patients déficients en Ig A et F, Les concentrations sériques d’anticorps anti-Hib étaient faibles dans les échantillons de sérum de convalescence après une infection invasive à Hib. L’absence de réponse anticorps chez les jeunes enfants après la convalescence de l’infection est compatible avec la capacité réduite des jeunes enfants à produire des anticorps non conjugués. polysaccharides Une réponse immunitaire déficiente à l’infection à Hib est également retrouvée chez l’enfant ren avec l’échec du vaccin polysaccharidique Hib En revanche, les enfants avec un échec du vaccin conjugué après la vaccination à l’âge & gt; mois semblent avoir des réponses anticorps normales ou même augmenté , plus comme les enfants du groupe La concentration en anticorps sériques suffisante pour conférer une protection n’est pas connue avec certitude, mais sur la base d’études épidémiologiques et animales, elle est estimée à – μg / mL En dehors de la concentration en anticorps, de la distribution des isotypes, de l’avidité et de la capacité bactéricide médiée par le complément, tous peuvent contribuer à la concentration protectrice des anticorps génétiquement déterminé Cela pourrait jouer un rôle dans la susceptibilité aux infections invasives Hib Cependant, presque tous nos patients ont développé des anticorps anti-Hib. Les populations de plusieurs origines ethniques répondent à la vaccination avec des vaccins Hib conjugués mais nécessitent plusieurs vaccins de rappel supplémentaires. Les Indiens Navajo portent un gène de la chaîne légère A Vκ variant qui est utilisé en% des anticorps anti-Hib, ce qui peut expliquer Héritier modèle aberrant de développement d’anticorps anti-Hib L’analyse moléculaire n’a pas révélé ce gène de chaîne légère variante chez le patient B ou son père, qui n’a pas réussi à monter un titre d’anticorps IgG anti-Hib & gt; μg / mL après une seule vaccination conjuguée Hib, ni la présence d’une autre anomalie dans le gène de la chaîne légère A Vκ non montrée Les causes de l’échec du vaccin conjugué Hib sont probablement multiples et complexes L’administration inadéquate du vaccin pourrait être une raison majeure Chez la plupart des enfants, l’échec du vaccin ne semble pas provenir d’une hypogammaglobulinémie ou de l’absence de certains gènes de la région V. Certains allotypes d’Ig sont associés à la sensibilité aux bactéries encapsulées polysaccharidiques et aux risques d’échec vaccinal Le nombre d’échecs vaccinaux dans notre série pour lesquels nous avions de l’ADN disponible était trop faible pour tirer des conclusions définitives quant à une éventuelle relation entre l’échec du vaccin anti-Hib avec des allotypes d’Ig ou des polymorphismes du récepteur FcDans notre série d’enfants chez qui le vaccin anti-Hib a échoué Pour les autres patients, la maladie de Hib était apparemment un événement isolé. De nombreux patients n’ont pas développé de réponses anticorps anti-Hib, ce qui explique l’échec du vaccin. La revaccination a permis de surmonter cette altération de la réponse anticorps. Nous concluons qu’il est utile d’effectuer une étude de cas, y compris la mesure des taux d’Ig sériques ainsi que des anticorps anti-Hib spécifiques. , en cas d’échec du vaccin anti-Hib, une vaccination de rappel peut être nécessaire

Remerciements

Nous remercions le Dr MAE Conyn-van Spaendonck, Département d’épidémiologie des maladies infectieuses, Institut national de santé publique et de l’environnement, Bilthoven, Pays-Bas, et pédiatres collaborateurs pour fournir des informations cliniques. Nous remercions Dr Ann J Feeney, Département d’immunologie, Institut de recherche Scripps , La Jolla, CA, pour effectuer l’analyse moléculaire du gène de la chaîne légère A Vκ pour le patient B et son père