Défis éthiques et leçons apprises durant le développement clinique d’un vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A

Contexte Le plan de développement clinique du vaccin anti-méningococcique du groupe A comprenait des essais cliniques en Inde et en Afrique de l’Ouest entre et pendant cette période, le MVP du Projet Vaccin contre la méningite a accumulé une expérience substantielle dans la conduite éthique de la recherche. Le processus de revue éthique était complexe et nécessitait une communication stratégique, opportune et attentive pour assurer la bonne révision et l’approbation des études cliniques. Les chercheurs et les équipes de leur site ont favorisé de solides relations communautaires avant, pendant et après les études pour assurer la participation et l’appropriation de la recherche par les populations participantes. Au cours du travail clinique, les chercheurs et les promoteurs ont répondu aux questions spécifiques de consentement éclairé. test, santé Les facteurs clés qui ont mené au succès comprenaient un dialogue constant entre les partenaires pour explorer et répondre à toutes les questions d’ordre éthique; la vigilance et la préparation aux questions éthiques émergentes au cours de la recherche et dans le contexte de l’évolution des normes d’éthique internationales; et s’assurer que les approches étaient acceptables dans les divers contextes communautaires. Conclusions Bon nombre des problèmes éthiques rencontrés au cours du développement clinique PsA-TT sont familiers aux groupes conduisant des essais sur le terrain dans différents contextes culturels. Les approches réussies utilisées par l’équipe clinique MVP offrent des exemples utiles de comment ces problèmes ont été résolusEnregistrement des essais cliniques ISRCTN PsA-TT-; ISRTCN PsA-TT-; ISRCTN PsA-TT-; ISRCTN PsA-TT-a; ISRCTN PsA-TT-; CTRI /// PsA-TT-; PACTR ATMR PsA-TT-; PACTR PsA-TT-

Consensus éclairé, éthique, protection des sujets, comités d’éthique, pays en développement Entre et, le MVP et ses partenaires ont mené des études cliniques pour évaluer un nouveau vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A PsA-TT, fabriqué au Serum Institute of India, à Pune. , Inde Les études cliniques inscrites et suivies & gt; Les participants aux essais cliniques en Gambie, au Ghana, en Inde, au Mali et au Sénégal Toutes les études cliniques MVP ont été menées conformément à la Déclaration d’Helsinki, aux lignes directrices ICH-GCP de la Conférence Internationale d’Harmonisation-Bonnes Pratiques Cliniques En raison de la portée et de l’emplacement de ce programme clinique, MVP et ses partenaires ont acquis une expérience précieuse dans la résolution de questions éthiques soulevées lors de la préparation et de la conduite des études. Cet article met en évidence le processus d’examen éthique , permission de la communauté, consentement éclairé et autres problèmes éthiques rencontrés au cours du programme clinique

AVIS ÉTHIQUES

Comités d’éthique responsables pour les études cliniques MVP

MVP étant un partenariat entre l’OMS et PATH, toutes les propositions d’essais cliniques ont été examinées par le Comité d’éthique de la recherche de l’OMS, l’OMS-ERC de Suisse et par le Comité d’éthique de recherche PATH PATH-REC ou Western Institutional Review Board WIRB, un comité d’éthique indépendant basé aux États-Unis En outre, pour tous les sites cliniques, les approbations ont été obtenues auprès des CE nationales ou institutionnelles et des autorités réglementaires nationales des ARN des pays respectifsFigure fournit une vue d’ensemble du paysage éthique du PSA-TT clinique essais Chaque soumission et communication avec les EC a été traitée en étroite collaboration avec le représentant de l’étude du promoteur et l’investigateur principal. Il était important de parler d’une seule voix aux CE pour s’assurer que les changements recommandés ou les problèmes soulevés par un EC seraient également communiqués. d’autres EC Les sponsors et les enquêteurs ont été essentiels pour que cela se fasse Le résultat final était que nous fournissions régulièrement des commentaires non seulement aux EC locaux mais, en temps opportun, à l’OMS-ERC, à PATH-REC et à WIRB.

Figure Vue largeTableau de téléchargementComité d’éthique des sites et des promoteurs du développement clinique en phase et phase du vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A PsA-TT Abréviation: OMS, Organisation mondiale de la SantéFigure View largeTélécharger les comités d’éthique des sites et des phases du développement clinique du groupe A Vaccin conjugué contre le méningocoque PsA-TT Abréviation: OMS, Organisation mondiale de la Santé

MVP Stratégie de soumission éthique et réglementaire

En raison du nombre de comités d’éthique concernés, une séquence appropriée de soumissions et d’examens était essentielle; le plan a été élaboré à l’avance et soigneusement réévalué en cours de route pour s’assurer que les cibles pour le lancement de l’étude étaient respectées. Le dialogue préalable avec les CE était essentiel pour s’assurer que le calendrier et le format des propositions de recherche étaient acceptables. d’abord, si possible, PATH-REC ou WIRB, puis intégrer leurs commentaires dans une nouvelle proposition, qui sera ensuite soumise aux CE enquêteurs et à l’OMS-ERC simultanément. Pour les études multisites, les propositions étaient généralement soumises en parallèle aux EC de différents investigateurs. Les EC commanditaires n’accorderaient pas l’approbation finale tant que les approbations de tous les EC n’auraient pas été approuvées. Toutes les approbations d’EC ont été obtenues, les soumissions des ARN ont été effectuées. Les examinateurs institutionnels du PATH ont agi comme filtre primaire avant de soumettre les propositions à l’OMS-ERC. Les formulaires de modification des sites suivis par les CE ont permis aux CE des promoteurs et des différents sites d’investigateurs Cette approche par étapes et les échanges continus ont conduit à un examen plus efficace, avec moins de révisions des documents d’étude et moins de nouvelles soumissions.

Dialogue de postsubmission

Après chaque examen, les sponsors PATH et SIIL, en collaboration avec les enquêteurs, entretenaient un dialogue avec les EC, notamment lorsqu’il y avait des commentaires ou des questions. Il était essentiel que chaque commentaire et ses implications soient clairement compris par toutes les parties. La communication de suivi par courrier électronique et par téléphone a été très utile, en particulier, lorsqu’une nouvelle collaboration avec un CE a commencé

PERMISSION COMMUNAUTAIRE

Le succès de toute étude clinique dépend largement du soutien de la communauté et des participants L’importance de la participation communautaire aux essais cliniques internationaux est de plus en plus reconnue Au-delà de l’obtention des approbations officielles des autorités réglementaires, éthiques et scientifiques, Soutien actif des communautés en Inde et en Afrique de l’Ouest où les études se déroulaient Dans ces sociétés traditionnelles, en particulier dans les zones rurales, les communautés comprenaient les anciens, les chefs religieux, les conseils élus, les associations féminines, les médecins traditionnels et les crieurs locaux. préparé par les chercheurs de l’étude en collaboration avec des partenaires a établi un format de dialogue entre l’équipe de recherche et la population, qui a été maintenu tout au long de l’étude. Le personnel de recherche, les chercheurs et les travailleurs de terrain ont souvent joué un rôle essentiel. les communautés engagées O Lors de ces réunions, les chercheurs ont présenté les résultats de l’étude. Ces réunions ont donné l’occasion à l’équipe d’étude de répondre aux questions et de formuler des recommandations fondées sur les constatations et les remerciements. la communauté et les participants pour leurs contributions Les réunions de retour ont également contribué à assurer l’appropriation par la communauté et la possibilité de futures collaborations

CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ

Selon la Déclaration d’Helsinki, l’ICH-GCP et les directives réglementaires, le consentement éclairé est essentiel pour assurer la protection et les droits des participants potentiels à la recherche qui entrent en contact avec l’équipe de recherche. Participants ≥ ans Pour les enfants et les adolescents – années, les parents / tuteurs légaux ont donné le consentement En outre, le consentement écrit a été pris des participants pour les enfants plus âgés – ans, suivant les recommandations locales de la CE. tuteurs, un témoin alphabète impartial, indépendant de l’équipe d’enquêteurs, a attesté le processus de consentement

Traduction vers les langues locales

Les formulaires originaux de consentement éclairé ont été rédigés et révisés en anglais; Une fois finalisées, des traductions appropriées ont été préparées sur des sites spécifiques. Pour le Mali et le Sénégal, des traductions françaises ont été développées. En Inde, des traductions en hindi, marathi, ourdou et télougou ont été développées. procédure SOP avant d’être soumise aux EC Ce processus de validation a permis de s’assurer que les traductions ont été faites correctement. Dans les premières étapes du projet, le même processus a été suivi pour obtenir des traductions formelles et des rétrotraductions des formulaires de consentement éclairé. au Mali, au Sénégal, en Gambie et au Ghana Des formulaires de consentement ont été rédigés dans les langues locales suivantes: Bambara, Fula, Wollof, Mandinka, Sarahule, Nankam, Kassem et Serer. Cependant, les traductions en dialecte local ont posé d’importantes difficultés: langues et pas couramment utilisé par écrit Peu de gens étudient leur forme écrite Les participants et les équipes d’étude se sont senties plus à l’aise dans l’utilisation des formulaires dans la langue officielle de leur pays, le français au Mali et au Sénégal; L’anglais en Gambie et au Ghana plutôt que dans les dialectes locauxLa rétrotraduction posait un défi important car les dialectes locaux ont des racines différentes des langues occidentales Les traducteurs devaient s’appuyer sur des métaphores et des références culturelles pour traduire le vocabulaire occidental en dialectes locaux De telles constructions avaient le potentiel de perdre leur sens dans la traduction inverse, ce qui posait de plus grands défis. En raison des contraintes liées à l’écriture des dialectes locaux, les sites d’étude utilisaient l’approche alternative suivante revue et approuvée par les CE pour assurer le consentement dans les langues locales

Consentement éclairé en tant que processus interactif

Les traditions orales d’Afrique de l’Ouest s’appuient fortement sur la valeur de la communication parlée «Vous avez ma parole» est perçue comme une déclaration plus puissante qu’une signature écrite. Les participants attendaient une certaine forme d’interaction et de discussion pour déterminer les implications de leur participation à l’étude. Les équipes du site ont utilisé plusieurs méthodes et matériels pour rendre le processus facilement compréhensible dans les dialectes locaux. Les équipes ont développé des enregistrements sur bande, des transcriptions d’enregistrements en langue orale et des formations spécifiques pour le personnel d’étude. documenté; les enregistrements et les relevés de notes ont été certifiés, examinés et approuvés par la CE locale, bien qu’ils ne soient pas des traductions littérales des formulaires anglais. Les travailleurs ont été entièrement formés sur la façon de communiquer les éléments du consentement. formulaire de consentementAprès une discussion verbale sur le terrain, l’équipe de recherche a partagé des copies des formulaires de consentement éclairé en anglais ou en français avec les participants potentiels et leurs familles. Sur certains sites, lors d’une première visite à la clinique, les participants potentiels ont eu l’occasion Familles et parents alphabétisés avant de prendre une décisionDurant les études ultérieures, afin d’assurer une bonne compréhension de l’information fournie avant de consentir, certains sites d’étude ont commencé à utiliser des outils d’évaluation pour comprendre la compréhension de l’étude par le participant potentiel. a permis à l’équipe de recherche de revoir les informations de l’étude avec les participants au cas où certains aspects n’auraient pas été bien compris. Les enquêteurs et leurs équipes de recherche ont assuré une bonne approche pour le processus de consentement éclairé en utilisant le processus susmentionné. Ces éléments sont apparus dans la littérature comme des approches éprouvées du consentement éclairé. ,] Le succès du processus de consentement éclairé exigeait toujours que les enquêteurs continuent de faire preuve de transparence, de confidentialité et de respect envers les participants dans la mise en œuvre de ces outils, tout en assurant une documentation complète de chaque consentement éclairé

QUESTIONS PRATIQUES

Voici quelques situations spéciales qui sont survenues au cours des essais

Test de grossesse à l’entrée de l’étude

De à, au Centre de Développement de Vaccins, Bamako, Mali, MVP a mené une étude en grande phase sur la population en bonne santé de plusieurs années. L’étude a nécessité un critère d’exclusion spécifique pour prévenir l’inscription des femmes enceintes. test de grossesse avant la vaccination pour toutes les femmes en âge de procréer, par exemple les femmes postménarchiques et / ou mariées. Initialement, le protocole a été examiné par l’ERC de l’OMS, qui demandait des précisions sur la façon d’identifier les femmes postménarchiques. Les commentaires de l’OMS-ERC ont soulevé des questions éthiques difficiles pour l’équipe de recherche: Comment demander un test de grossesse aux mineurs et aux femmes non mariées Comment assurer la confidentialité des résultats du test dans ce groupe? gérer les conséquences sociales du résultat positif du test pour la participante et sa famille Comment faire en sorte que le processus de test de grossesse / c Les questions ont conduit à des échanges détaillés entre la CE locale, l’OMS-ERC, les enquêteurs et le responsable médical MVP. L’approche suivante a satisfait l’OMS-ERC et le site EC et était culturellement acceptable au sein du Mali. Contexte communautaire: Une SOP pour les tests de grossesse a été élaborée par le site d’étude définissant le processus de consentement éclairé et l’inscription pour les femmes âgées de ≥ ans, pour les femmes âgées de plusieurs années et pour les filles âgées de trois ans. Un bureau de conseil a été créé pour rencontrer en privé toutes les femmes et les jeunes filles entrant dans l’étude. Suite à la POS, des sages-femmes formées ont consulté en privé la fille / femme mineure au sujet de la nécessité d’un test de grossesse. entrer dans l’étude et si elles seraient disposées à passer le test La décision d’accepter ou de refuser le test a été gardée entièrement confidentielle La stratégie a été couronnée de succès La discrétion offerte par les conseils de sage-femme a été bien acceptée par la communauté et a contribué à assurer la participation des mineurs à l’étude. Au fil du temps, la consultation des sages-femmes est devenue une demande populaire. problème éthique soulevé par un protocole de recherche défini En travaillant ouvertement et collectivement avec toutes les parties, le problème a été résolu avec succès

Prestation de soins

Une étude clinique implique une évaluation de la santé des participants lors de visites cliniques périodiques. Au cours des évaluations, des problèmes de santé non liés à l’étude peuvent être découverts. Dans de tels cas, la pratique courante consiste à fournir des références médicales. leur couverture d’assurance médicale ou du système de santé publique, ou en dernier, paiera des frais médicaux La fourniture de soins auxiliaires dans les essais cliniques est devenue un enjeu important dans la recherche clinique internationale car l’accès aux soins varie considérablement d’un pays à l’autre. Cependant, les soins dispensés sur des sites aussi différents peuvent ne pas être optimaux et exposer les participants à des risques. Bien que cela ne soit pas une obligation légale, les obligation morale de fournir des soins et un traitement aux participants même en cas de Dans le but d’assurer des soins médicaux uniformes, pour tout problème de santé aigu apparenté ou non lié diagnostiqué pendant l’étude, un traitement immédiat a été fourni gratuitement à chaque participant selon les Les enquêteurs travailleraient en étroite collaboration avec les fournisseurs de soins de santé locaux pour assurer un remboursement adéquat des coûts pour les participants, y compris l’achat d’une assurance santé familiale pour les participants à l’essai lorsqu’ils sont disponibles dans la communauté participante comme le nombre d’essais augmente avec le temps , les enquêteurs ont été confrontés à quelques maladies graves chez les participants à l’étude. Exemples: un sujet diagnostiqué avec une leucémie; un participant devenant paraplégique après la chute d’un arbre; et un diagnostic d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine Pour chacun de ces cas, le promoteur a couvert le coût de tout traitement et réadaptation pendant la durée de l’étude. À la fin de l’étude, le promoteur a travaillé avec les investigateurs Au Ghana, par exemple, un nombre important de cas de paludisme ont été rencontrés dans la population étudiée. Au Ghana, au Mali et en Gambie, le nombre de cas de paludisme a été les enquêteurs ont été confrontés à des cas de malnutrition grave, souvent liés à la récolte / conditions climatiques et / ou à l’instabilité politique. Ceci a conduit le promoteur et les enquêteurs du site concernés à agir pour les sujets et les communautés concernés. Tous les exemples ci-dessus illustrent comment les équipes de recherche et les sponsors d’études cliniques peuvent être confrontés à des problèmes médicaux qui vont au-delà du rôle traditionnel d’un chercheur ou d’un sponsor, mais qui nécessitent une attention

Accès posttrial

Parce que nos essais impliquaient l’administration d’un vaccin d’étude PsA-TT, MenAfriVac, nous ne pouvions pas garantir une protection contre la méningite A après la réception du vaccin expérimental. Nous avions donc prévu d’offrir une dose du vaccin polysaccharidique Toutefois, lorsque le profil d’immunogénicité et d’innocuité du vaccin à l’étude s’est caractérisé après la publication des résultats de la phase / de l’essai, des semaines après l’immunisation, le vaccin a été jugé meilleur que le vaccin autorisé, déclenchant le panel d’experts MVP recommander que le vaccin conjugué contre le PsA-TT soit offert à tous les participants qui ne l’ont pas reçu pendant l’essai afin d’être protégé contre la méningite A Cette recommandation a posé un problème critique; Des résultats préliminaires favorables des essais cliniques étaient disponibles, mais ce vaccin n’avait pas encore atteint une base de données de sécurité raisonnablement dimensionnée et son dossier réglementaire n’était pas encore prêt pour l’obtention d’un permis d’utilisation.Nous avons néanmoins décidé de poursuivre cette recommandation en modifiant tous les protocoles d’étude pertinents. Dans l’étude originale, les sujets ayant de faibles réponses d’immunogénicité ont eu la possibilité de recevoir soit une dose du vaccin polysaccharidique ACWY homologué, soit une dose du vaccin PsA-TT et d’être suivis pendant plusieurs mois pour surveiller les paramètres de sécurité. Groupe et approuvé par toutes les EC concernées Il y avait cependant des implications logistiques et chronologiques, et des ressources supplémentaires considérables étaient nécessaires pour procéder à toutes les autorisations éthiques et réglementaires ainsi que pour soutenir une mise en œuvre adéquate sur le terrain. la méningite causée par le groupe A était un sk, et le rapport bénéfice-risque était devenu très favorable pour promouvoir son accès aux participants conformément aux principes directeurs des directives éthiques internationales . Pour les essais ultérieurs, le vaccin conjugué PsA-TT a été entièrement homologué pour l’année en cours. Au moment où ces derniers essais touchaient à leur fin, nous pouvions offrir le PsA-TT en dehors des procédures d’étude à tous les sujets de cette catégorie d’âge sans aucun suivi de sécurité particulier En outre, dans les années suivantes, tous les pays où les essais cliniques Le problème de l’accès rapide des communautés participantes à un produit expérimental est une préoccupation commune dans les essais cliniques internationaux et a été soulevé pendant le développement de MVP. La réponse était probablement imparfaite et soulevait des défis logistiques supplémentaires. Cependant, elle illustre la nécessité de développer des approches précoces. dans les plans d’étude pour l’accès posttrial qui est raisonnable pour les communautés et en ligne avec les ressources des sponsors sans compromettre la sécurité et les objectifs scientifiques

CONCLUSIONS

Les diverses cultures comprises dans les sites d’étude signifiaient qu’une approche éthique régionale ne pouvait pas nécessairement fonctionner de la même manière dans chaque site. Ainsi, des approches alternatives ont été développées pour respecter le contexte social et culturel de la communauté. Tout aussi important pour faire avancer les choses S’appuyant sur des expériences passées à travers les cultures, les enquêteurs et les sponsors étaient sensibles à ces aspects dès le début Lorsque différentes parties avaient des croyances différentes sur la bonne façon de gérer une situation, la discussion et les échanges étaient essentiels. Le point de vue d’autrui Avec la patience et le dialogue, un terrain d’entente pourrait être construit pour développer des propositions de rechercheLe champ d’éthique des essais cliniques internationaux est un environnement dynamique Les expériences vécues sur le terrain continuent d’informer les niveaux de contrôle réglementaire et éthique. Essais cliniques MVP, nous avons senti une demande accrue de réel questions de terrain En collaborant avec divers comités d’éthique, nous avons bénéficié de perspectives complémentaires ainsi que de l’expérience de plusieurs processus d’examen dans un dialogue continu et enrichissant au profit de la qualité de la recherche et de l’attention aux communautés participantes. Nous avons partagé nos expériences sur le processus de consentement éclairé, les soins de santé communautaires et participatifs, la prévention des maladies, les aspects du counseling et la confidentialité dans divers contextes culturels, dans un effort pour enrichir le contexte éthique des essais MVP

Remarques

Remerciements Nous remercions particulièrement tous les partenaires qui ont participé directement et indirectement aux essais cliniques MVP du Projet Vaccin Méningite et qui ont contribué à la construction de pratiques éthiques dans la recherche, notamment l’Agence Africaine de Recherche en Santé Humaine, le DiagnoSearch Life Sciences , le comité d’éthique de la recherche de l’Organisation mondiale de la santé, nos comités scientifiques et éthiques partenaires des différents pays, Dr Rita Walt, ancien membre du personnel clinique de MVP Karen Ivinson et Jacques HervéDisclaimers Les auteurs et rédacteurs sont seuls responsables des opinions exprimées dans cette publication. ne représentent pas nécessairement les points de vue, les décisions ou les politiques des institutions avec lesquelles ils sont affiliés; Les appellations employées et la présentation du matériel dans cette publication n’impliquent aucune expression de quelque sorte que ce soit de la part de PATH ou de l’Organisation Mondiale de la Santé OMS concernant le statut juridique de tout pays, territoire, ville ou zone ou de ses autorités, ou concernant la délimitation de ses frontières ou frontières Les lignes pointillées et pointillées sur des cartes représentent des lignes de frontière approximatives pour lesquelles il n’y a pas encore d’accord total; La mention de sociétés spécifiques ou de certains produits de fabricants n’implique pas qu’elles soient approuvées ou recommandées par PATH ou l’OMS de préférence à d’autres de nature similaire qui ne sont pas mentionnées. Erreurs et omissions exceptées, les noms des produits exclusifs se distinguent par: Lettres majuscules initialesSupport financier Ce travail a été soutenu par le projet de loi & amp; Melinda Gates FoundationSupplément de parrainage Cet article apparaît dans le supplément « Projet de vaccin contre la méningite: développement, homologation, introduction et impact d’un nouveau vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A pour l’Afrique », parrainé par le projet Vaccin contre la méningite grâce à une subvention du Bill & amp; Fondation Melinda Gates Conflits d’intérêts potentiels MP P a reçu une subvention institutionnelle de PATH, de Gavi the Vaccine Alliance, du Shefa Fund de la Swiss Philanthropy Foundation, du National Philanthropic Trust, du Research Council of Norway et de l’Agence américaine pour le développement international. PATH et le Conseil norvégien de la recherche Tous les autres auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués