Effets de la corticothérapie orale de courte durée dans l’infection précoce par la dengue chez les patients vietnamiens: un essai randomisé contrôlé par placebo

Contexte Les patients atteints de dengue peuvent présenter diverses complications graves, notamment un choc hypovolémique, une thrombocytopénie et des saignements. Ces problèmes surviennent lorsque la virémie plasmatique se résorbe et semble être à médiation immunologique. La corticothérapie précoce peut prévenir le développement de telles complications. Nous avons réalisé un essai randomisé, contrôlé par placebo, en aveugle de faible dose de 05 mg / kg ou de forte dose de 2 mg / kg de prednisolone par voie orale pendant 3 jours chez des patients vietnamiens âgés de 5-20 ans admis avec dengue et fièvre depuis ≤72 heures. , visant à évaluer les dommages potentiels de l’utilisation de stéroïdes pendant la phase virémique L’analyse en intention de traiter a été réalisée en utilisant des tests de tendance linéaires avec un éventail de paramètres cliniques et virologiques spécifiés à l’avance. la courbe des mesures de la virémie plasmatique en série et le nombre de jours après l’inscription à virem négatif Entre août 2009 et janvier 2011, 225 participants ont été randomisés dans l’un des trois bras de traitement. Les caractéristiques initiales étaient similaires dans tous les groupes. Tous les patients se sont complètement rétablis et les effets indésirables étaient peu fréquents à part une tendance à l’hyperglycémie dans le stéroïde. Chez les receveurs, nous n’avons trouvé aucune association entre l’attribution du traitement et l’un des paramètres cliniques, hématologiques ou virologiques prédéfinis. Conclusions L’utilisation de prednisolone par voie orale pendant la phase aiguë de l’infection n’a pas été associée à une prolongation de la virémie ou à d’autres effets indésirables. , nous n’avons trouvé aucune réduction dans le développement de choc ou d’autres complications reconnues de l’infection par le virus de la dengue dans cette étudeClinical Trials Registration ISRCTN39575233

Voir le commentaire éditorial de Barrett aux pages 1225 à 126.La dengue est l’infection virale à transmission vectorielle la plus fréquente chez les humains, avec environ 50 millions d’infections par an et environ 25 milliards de personnes vivant dans des zones à risque [1] On observe des manifestations allant d’une infection asymptomatique à un syndrome de fuite plasmique systémique typiquement accompagné de thrombocytopénie et de troubles de la coagulation. Une fuite plasmatique sévère peut évoluer vers un syndrome de choc de la dengue potentiellement mortel DSS Globalement, le fardeau de la maladie sévère touche principalement les enfants. Les principales causes d’hospitalisation et de décès des populations pédiatriques en Asie [1] Actuellement, ni vaccins ni agents antiviraux efficaces ne sont disponibles et le traitement reste favorable, en particulier en ce qui concerne la gestion prudente des fluides pendant la période de fuite plasmatique [2]. les mécanismes responsables du dysfonctionnement microvasculaire pertes dans le plasma Bien que parfois signalées lors d’infections primaires, des complications telles que le DSS sont fortement associées à des infections séquentielles ou secondaires [3-5] Un renforcement des anticorps entraînant une augmentation de la réplication virale est un facteur qui sous-tend ce phénomène [6-8] , bien que divers autres mécanismes contribuent probablement au phénotype de la maladie finale [9-13] Des complications sévères se développent rarement jusqu’à 4-5 jours après l’apparition de la fièvre, à un moment où les mécanismes de clairance virale intrinsèque ont réduit la virémie plasmatique mesurable à de faibles niveaux [ 14], suggérant que les réponses immunopathogènes déclenchées par le virus sont cruciales [8, 15] Bien qu’aucune voie spécifique n’ait été identifiée reliant de tels événements immunopathogènes avec des effets définitifs sur la microvascularisation, des preuves préliminaires indiquent une perturbation transitoire de la surface glycocalyx, une matrice de protéoglycanes et glycosaminoglycanes bordant l’endothélium vasculaire qui régule la filtration sculaire [16-18] Les corticostéroïdes sont des agents anti-inflammatoires très efficaces, fréquemment utilisés comme traitement d’appoint dans les états pathologiques où la réponse immunitaire de l’hôte contribue significativement à la pathogenèse de la maladie. Dans les années 1980, les stéroïdes parentéraux plusieurs petites études, mais sans preuve de bénéfice [19-21] Cependant, pour un choc établi, des recherches récentes indiquent que l’utilisation de stéroïdes n’est utile que chez les patients présentant des réponses insuffisantes au cortisol [22, 23]. l’administration précoce de corticostéroïdes améliore le pronostic et / ou réduit le besoin d’hospitalisation [24, 25] De plus en plus de travaux indiquent que les stéroïdes modulent la fonction du glycocalyx endothélial et peuvent empêcher l’endommagement de cette couche [26, 27] Une vaste expérience a été acquise en utilisant un traitement par stéroïdes oraux de courte durée pour supprimer la réponse inflammatoire associée à l’acu. l’asthme, et les enfants reçoivent couramment 1 à 2 mg / kg de prednisolone par voie orale pendant 3 jours au début d’une exacerbation [28-30] Les effets secondaires sont rarement signalés, bien que des perturbations du comportement aient été signalées avec des doses de 2 mg / kg [31-33] Comme le DSS survient vers le cinquième jour de la maladie, une intervention précoce avec des stéroïdes peut prévenir ou améliorer la gravité de cette complication grave. Des preuves préliminaires indiquent que les corticostéroïdes n’augmentent pas la dengue réplication virale en culture cellulaire M Hibberd, PhD, Institut du génome de Singapour, et aucun effet indésirable important n’a été rapporté dans les études originales sur la corticothérapie pour DSS. Cependant, avant d’envisager un essai d’efficacité à grande échelle, nous avons voulu évaluer si immunomodulation la phase interfère avec les mécanismes de clairance virale. L’objectif principal de cette étude était donc d’évaluer l’innocuité des corticostéroïdes oraux de courte durée. thérapie utilisée au début de l’évolution de l’infection aiguë par la dengue En outre, nous avons étudié les effets dose-réponse potentiels des corticostéroïdes par rapport aux paramètres de sécurité cliniques et virologiques examinés

Méthodes

Nous avons réalisé un essai randomisé, contrôlé par placebo, partiellement aveugle, de corticothérapie précoce chez des enfants et des jeunes adultes vietnamiens suspectés d’être infectés par le virus de la dengue. L’étude a été réalisée dans des salles de maladies infectieuses désignées à Ho Chi Minh Ville. du comité d’éthique du ministère de la Santé du Vietnam et du comité d’éthique de la recherche tropicale d’Oxford

Population étudiée, inscription des patients et procédures d’étude

Les patients âgés de 5-20 ans admis à l’hôpital pour les maladies tropicales avec une suspicion clinique, soutenus par un test rapide positif pour la protéine non structurale de la dengue 1 NS1 Ag-STRIP, Bio-Rad, et la fièvre pendant 72 heures étaient éligibles à l’inscription. le patient ou son parent / tuteur a donné son consentement éclairé et les enfants de 12-17 ans ont donné leur consentement Les patients suivants ont été exclus: ceux pesant <20 kg; ceux qui présentent des signes de complications liées à la dengue, des symptômes suggérant une autre maladie infectieuse ou des antécédents de maladie grave ou de maladie chronique, y compris des problèmes psychiatriques / comportementaux; Un formulaire de rapport de cas structuré a été rempli pour documenter les antécédents et les résultats détaillés de l'examen. Les participants séquentiels ont été répartis au hasard pour recevoir de faibles doses de 05 mg / kg ou de fortes doses de 2 mg. / kg de prednisolone par voie orale ou un placebo une fois par jour pendant 3 jours en utilisant une allocation 1: 1: 1 Nous n'avons pas aveuglé l'attribution de la dose, mais le groupe placebo a été randomisé de 1: 1 à faible ou forte dose. La première dose a été administrée avec de la nourriture immédiatement après l'enrôlement, les doses suivantes étant administrées chaque matin pour minimiser le dérèglement du rythme diurne normal. Tous les traitements médicamenteux à l'étude ont été directement observés par le personnel de l'étude. le médecin de l'étude considérait qu'il y avait une contre-indication à la corticothérapie ou que le patient ou la famille retirait son consentement

Randomisation et aveuglement

La randomisation en bloc a été réalisée en utilisant une longueur de bloc de 9 participants. Le participant a été informé du poids du participant. La dose a été calculée dans des gammes de poids de 10 kg jusqu’à une dose quotidienne maximale de 60 mg de prednisolone identique. un placebo était disponible en comprimés de 25 mg et de 5 mg; en fonction du poids du participant et de la prochaine randomisation, le pharmacien a calculé la dose totale et le nombre de comprimés à administrer et a préparé un paquet de traitement à l’aveugle contenant suffisamment de comprimés pour 3 doses. En cas de vomissement Tous les participants et le personnel de l’étude, en dehors du pharmacien, étaient aveugles à l’attribution du traitement

Évaluation clinique et de laboratoire

Une étude clinique standardisée a été enregistrée quotidiennement tout au long de la maladie par des médecins formés. Une numération globulaire complète et un taux de glucose aléatoire ont été vérifiés quotidiennement, avec un taux de glycémie à jeun si le niveau aléatoire était élevé. -6 de la maladie la période critique pour les complications, et au suivi 2-3 semaines après la sortie Les niveaux d’Heparan sulfate HS ont été mesurés aux mêmes moments en utilisant un test immuno-enzymatique commercial ELISA kits Seikagaku, Japon Une échographie a été réalisée sur En cas de choc ou d’autres complications graves, le patient a été transféré aux soins intensifs de l’unité de soins intensifs et géré selon les directives hospitalières standard Détails de tous les événements indésirables, leur gravité et leur gravité. relation probable avec le médicament à l’étude, ont été enregistrées sur des formulaires normalisés par le s tudy médecins et signalé régulièrement au Conseil de surveillance des données et de sécurité DSMB

Diagnostic de la dengue

Des tests IgM anti-immunoglobuline M IgM et ELISA immunoglobuline G ont été réalisés en utilisant des échantillons appariés et des réactifs fournis par Venture Technologies Sarawak, Malaisie [34] Un ELISA indirect à des protéines E recombinantes regroupées des sérotypes DENV du virus de la dengue Hawaii Biotech, Hawaii. l’échantillon d’enrôlement [14] Un ELISA indirect négatif dans les 72 premières heures sans augmentation des IgG réactives au dengue au jour 7 a défini une infection primaire, alors qu’un ELISA indirect positif dans les 72 heures et / ou une réponse équivoque, avec une nette augmentation Les taux plasmatiques de virémie DENV ont été mesurés à l’aide d’un test de RT-PCR en temps réel, à séroconversion, à transcription inverse et à chaîne chaque patient a été dosé en même temps [35] Des dosages qualitatifs de NS1 solubles ont été réalisés en utilisant des kits Bio-Rad Platelia Dengue NS1 Antigen suite à la fabrication Les instructions de r

Points de terminaison et méthodes statistiques

Il s’agissait d’une étude exploratoire centrée sur les effets indésirables potentiels Après un examen satisfaisant des données des 50 premiers patients par le DSMB indépendant, nous avons procédé à l’inscription comme prévu à 75 patients dans chaque bras de l’étude. DSS ou besoin d’admission à l’unité de soins intensifs; saignement clinique; l’hyperglycémie; le nadir plaquettaire; l’hématocrite maximal entre le jour 3 et le jour 8 de la maladie; le pourcentage d’augmentation de l’hématocrite maximal par rapport aux valeurs initiales entre le jour 3 et le jour 8, mesure de la gravité des fuites plasmatiques; et la proportion de patients présentant un événement indésirable ou un événement indésirable grave Les paramètres virologiques suivants ont également été définis a priori pour des comparaisons formelles: l’aire sous la courbe AUC pour les mesures en série log-transformées de la virémie plasmatique obtenues pendant les jours 3-6 de la maladie; le nombre de jours entre l’inscription et la RT-PCR est devenu négatif; L’analyse était en intention de traiter, mais excluait 2 patients pour lesquels les paramètres ne pouvaient pas être évalués. La comparaison primaire entre les 3 groupes était un test de tendance linéaire basé sur la régression linéaire pour les critères d’évaluation continus, logistiques. Les comparaisons pour les paramètres de laboratoire continus ont été ajustées pour le jour de la maladie à l’inscription et la valeur d’inscription du paramètre Les comparaisons de la virémie et NS1 ont également été ajustées pour le sérotype et le statut immunitaire, les facteurs de régression pour les paramètres binaires. connus pour influencer ces variables Toutes les analyses ont été effectuées avec le logiciel statistique R v2131 R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche

RÉSULTATS

Sur les 396 patients sélectionnés entre août 2009 et janvier 2011, 225 ont été inclus et randomisés dans l’un des trois bras de traitement. Figure 1 Un patient a été inscrit par erreur et un autre s’est retiré dans les 24 heures; Chez 4 patients supplémentaires, le médecin de l’étude a décidé d’arrêter le médicament à l’étude en raison de complications: DSS chez 2 patients, hémorragie gastro-intestinale chez 1 patient, hyperglycémie chez 1 patient, mais n’a pas perdu le traitement. Tous les autres patients terminé leur traitement correctement et dans un seul cas, l’administration répétée du médicament était nécessaire après un vomissement

Le patient a été retiré dans les 24 premières heures dans le groupe à faible dose de prednisolone et le patient inscrit dans le groupe à forte dose de prednisolone a été exclu de l’analyse des critères clés. Abréviations: DSS, syndrome de choc de la dengue; GI, gastro-intestinalFigure 1View largeTélécharger slideTrial profil Le patient a été retiré dans les 24 premières heures dans le groupe recevant la prednisolone à faible dose et le patient inscrit dans le groupe prednisolone à haute dose a été exclu de l’analyse des critères clés Abréviations: DSS, syndrome de choc dengue ; Les caractéristiques de la ligne gastro-intestinale étaient similaires entre les 3 groupes de traitement Tableau 1 Beaucoup plus de garçons que de filles ont été recrutés, ce qui correspond au ratio homme-femme généralement observé parmi les admissions en pédiatrie. a retiré la PCR non effectuée et le patient qui a été inclus dans l’erreur La plupart des infections étaient avec le type 1 de DENV ou le type 2 de DENV, et environ 30% étaient primaires dans chaque groupe

9 37-41 39 37-42 39 38-42 Nombre de plaquettes, 109 / L 143 108-172 140 100-186 143 113-201 142 107-188 WBC, 106 / dL 38 27-50 37 30-54 42 30- 52 37 29-52 Neutrophiles,% 67 59-75 68 58-75 70 59-79 69 59-76 Lymphocytes,% 18 13-26 19 13-26 17 11-29 18 12-27 Hémoglobine, g / dl 136 130 -144 132 123-140 131 123-139 134 125-141 Albumine, g / L 435 417-450 433 420-453 439 420-453 434 419-453 Bilirubine totale, μmoL / L 7 6-11 8 5-10 7 6-9 7 6-10 AST, UI / L 48 34-81 39 30-55 43 31-74 41 31-65 ALT, UI / L 22 15-43 21 15-33 21 14-39 21 15-36 Sodium , mmol / L 136 134-138 136 134-138 136 134-138 136 134-138 Potassium, mmol / L 36 33-38 35 33-38 36 34-39 36 33-38 Urée, mmol / L 40 33-46 43 35-49 44 34-50 42 34-49 Créatinine, μmoL / L 67 59-85 66 58-80 65 58-75 66 58-80 Sucre sanguin aléatoire, mg / dL 106 92-122 1 00 91-113 103 93-119 103 92-119 Sulfate d’héparan, μg / mL 59 39-101 51 34-77 48 32-82 51 35-88 PT, sec 154 144-167 157142-169 153 142-172 154 143 -169 APTT, sec 372 344-408 365 338-402 376 340-417 371 340-407 Fibrinogène, g / L 32 26-40 31 22-37 30 22-40 31 24-39 Placebo n = 75 Prednisolone à faible dose n = 75 Prednisolone à haute dose n = 75 Tous les patients N = 225 A Données démographiques et informations virologiques Les valeurs de virémie plasmatique n’étaient pas disponibles pour le patient qui s’est retiré ou dont le patient s’est inscrit incorrectement Âge, années 13 12-15 12 11-14 12 10 -14 13 11-14 Sexe, homme 56 75 54 72 51 68 161 72 Température, ° C 388 385-394 390 386-396 389 385-394 390 385-395 Jour de la maladie à l’inscription 1 0 0 1 1 1 1 2 1 2 28 37 2331 29 39 80 34 3 47 63 5168 45 60 143 64 Sérotype DENV-1 41 55 46 61 49 65 136 60 DENV-2 29 39 17 23 11 15 57 25 DENV-3 4 5 9 12 10 13 23 10 DENV-4 1 1 2 3 4 5 7 3 Inconnu 0 0 1 1 1 1 2 1 État immunitaire Infection primaire 22 29 21 28 25 33 68 30 Infection secondaire 43 57 39 52 35 47 117 52 Inconnu 10 13 15 20 15 20 40 18 Virémie plasmatique, log10 copies / mL n = 75; 881 798-923 n = 74; 877 823-947 n = 74; 896 808-957 N = 223; 881 805-939 B Profils d’hématologie et de biochimie pour tous les sujets Les données manquent pour 3 sujets maximum pour tous les paramètres de laboratoire sauf les tests de coagulation. Les résultats de coagulation ne sont acceptés que pour les échantillons sans hémolyse ou formation de caillots séparés et congelés dans les 6 heures; pour ces tests, les données étaient manquantes chez jusqu’à 7 sujets. Hématocrite,% 40 39-43 39 37-41 39 37-42 39 38-42 Nombre de plaquettes, 109 / L 143 108-172 140 100-186 143 113-201 142 107-188 WBC, 106 / dL 38 27-50 37 30-54 42 30-52 37 29-52 Neutrophiles,% 67 59-75 68 58-75 70 59-79 69 59-76 Lymphocytes,% 18 13-26 19 13-26 17 11-29 18 12-27 Hémoglobine, g / dl 136 130-144 132 123-140 131 123-139 134 125-141 Albumine, g / L 435 417-450 433 420-453 439 420-453 434 419-453 Bilirubine totale, μmoL / L 7 6-11 8 5-10 7 6-9 7 6-10 AST, IU / L 48 34-81 39 30-55 43 31-74 41 31-65 ALT, UI / L 22 15-43 21 15-33 21 14-39 21 15-36 Sodium, mmol / L 136 134-138 136 134-138 136 134-138 136 134-138 Potassium, mmol / L 36 33-38 35 33 -38 36 34-39 36 33-38 Urée, mmol / L 40 33-46 43 35-49 44 34-50 42 34-49 Créatinine, μmoL / L 67 59 85 66 58-80 65 58-75 66 58-80 Sucre dans le sang, mg / dL 106 92-122 100 91-113 103 93-119 103 92-119 Sulfate d’héparan, μg / mL 59 39-101 51 34-77 48 32-82 51 35-88 PT, sec 154 144-167 157142-169 153 142-172 154 143-169 APTT, sec 372 344-408 365 338-402 376 340-417 371 340-407 Fibrinogène, g / L 32 26-40 31 22-37 30 22-40 31 24-39 Les données sont présentées sous la forme No% pour les variables catégorielles et intervalle médian interquartile pour les variables continuesAbbreviations: ALT, alanine aminotransférase; APTT, temps de thromboplastine partielle activée; AST, aspartate aminotransférase; DENV, virus de la dengue; PT, temps de prothrombine; WBC, leucocytoseVoir les événements LargeAdverse sont présentés dans le tableau 2, avec une analyse des critères cliniques et virologiques prédéfinis présentés dans le tableau 3. Tous les patients se sont complètement rétablis, bien que 22 patients aient été admis à l’USI, répartis dans tous les groupes traités. Toutes les infections secondaires Trois patients 2 infection primaire et 1 infection secondaire ont été admis à l’USI pour observation étroite mais n’ont pas développé de SSD manifeste. Un enfant avec épistaxis infection secondaire a été transféré à l’USI mais n’a pas nécessité d’intervention Environ 70% des patients dans tous les groupes de traitement ont présenté une forme de saignement, dans la plupart des cas, des pétéchies mineures ou des ecchymoses ou des saignements de la muqueuse légers à modérés. Complémentaire à l’épistaxis, 4 patients ont présenté un saignement important: 2 patients avec DSS, 1 patient avec hématurie macroscopique et 1 patient avec saignement gastro-intestinal supérieur Seulement 1 patient avait besoin d’une transfusion, un enfant avec un DSS profond qui a finalement fait une bonne récupération Les anomalies des enzymes hépatiques étaient relativement courantes, mais aucun patient n’a développé d’ictère ou de symptômes spécifiques signalés; chez 1 patient, le niveau AST d’aspartate aminotransférase a augmenté à> 1000 UI / L, mais il est resté stable et, au moment du suivi, la fonction hépatique était tout à fait normale

Tableau 2Résumé des événements indésirables dans les 3 groupes de traitement Événements indésirables Placebo n = 75 Prednisolone à faible dose n = 75 Prednisolone à dose élevée n = 75 Événements indésirables Patients ayant un effet indésirable 22 29 16 21 23 31 Total Nombre d’événements indésirables 26 24 34 Tout événement indésirable grave Patients présentant un événement grave 10 13 6 8 14 18 Total Nombre d’événements graves 11 7 17 Événements courants liés à la dengue Syndrome de choc de la dengue 5 7 5 7 8 11 Thrombocytopénie sévère 2 3 1 1 5 7 Saignement important 1 1a 3 4 1 1a Douleurs abdominales sévères 0 0 0 0 2 3 Augmentation des enzymes hépatiques 10 13a 7 9 6 8 Événements médicamenteux possibles Hyperglycémie toute 3 4 5 7 9 12b Hypertensionc 1 1 0 0 0 0 Pneumoniaque 1 1 1 1 0 0 Infection des voies respiratoires supérieures 1 1 2 3 2 3 Autres événements rapportés Urticaire 1 1 0 0 0 0 Diarrhée 1 1 0 0 0 0 Convulsions fébrilesc 0 0 0 0 1 1 Événements indésirables Placebo n = 75 Prednisolone à faible dose n = 75 Prednisolone à dose élevée n = 75 Événements indésirables Patients ayant un effet indésirable 22 29 16 21 23 31 Total Nombre d’événements indésirables 26 24 34 Tout événement indésirable grave Patients ayant un événement grave 10 13 6 8 14 18 Nombre total d’événements graves 11 7 17 Événements courants liés à la dengue Syndrome de choc de la dengue 5 7 5 7 8 11 Thrombocytopénie grave 2 3 1 1 5 7 Saignement important 1 1a 3 4 1 1a Douleur abdominale sévère 0 0 0 0 2 3 Augmentation enzymes hépatiques 10 13a 7 9 6 8 Événements médicamenteux possibles Hyperglycémie quelconque 3 4 5 7 9 12b Hypertensionc 1 1 0 0 0 0 Pneumopathie 1 1 1 1 0 0 Infection des voies respiratoires supérieures 1 1 2 3 2 3 Autres événements signalés Urticaire 1 1 0 0 0 0 Diarrhée 1 1 0 0 0 0 Convulsions fébrilesc 0 0 0 0 1 1 Toutes les données sont présentées sous forme de Non% Un patient dans les groupes recevant la prednisolone à faible dose et à dose élevée a été retiré 24 heures d’allocation du traitement, mais aucun événement indésirable n’a été enregistré pendant la période d’observationDéfinitions pour événements indésirables sélectionnés Evénements indésirables graves ou effets indésirables graves SAE: Le syndrome de choc de la dengue a été défini selon les directives 2009 de l’Organisation mondiale de la santéThrombocytopénie sévère: nadir plaquettaire 10 000 / μL = SAE Augmentation des enzymes hépatiques: aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase ≥300 UI / L = AE et ≥1000 = SAE Hyperglycémie: glycémie aléatoire ≥160 mg / dL = AE, et vrai sucre à jeun ≥120 mg / dL = SAEa Comprend 1 SAEb Comprend 2 SAEsc Tout considéré SAEsView Large

Tableau 3Comparaison des paramètres cliniques et virologiques prédéfinis entre les groupes de traitement Paramètre Placebo n = 75 Prednisolone à faible dose n = 74 Prednisolone à dose élevée n = 74 Comparaison globale P Valeur DSS 5 7 5 7 8 11 36 Admission à l’USI 8 11 6 8 8 11 98 Saignement quelconque 58 77 52 70 54 73 54 Hyperglycémie aléatoire 3 4 5 7 9 12 07 nadir plaquettaire jours 3-8, 109 / L 51 25-83 59 33-89 60 29-93 36 Hématocrite maximum jours 3-8, % 46 42-49 45 42-47 45 42-48 100 Pourcentage d’hémoconcentration 15 10-23 16 8-22 17 10-27 28 Journal de l’AUC virémie jours 3-6, log10 copies / mL 2096 1697-2325 2156 1799-2418 2129 1885-2379 76 Temps à la virémie indétectable Non à la virémie indétectable,% 32 43 28 38 25 34 94 Jours à partir de l’inscription, IQR médian 7 5-8 7 5-NE 8 5-8 Temps à négatif NS1 Non à négatif NS1,% 44 59 41 55 37 50 08 Jours d’inscription, médiane IQR 5 3-8 5 3-11 5 3-NE Pa Patients présentant un événement indésirable 22 29 16 22 23 31 81 Patients ayant un événement indésirable grave 10 13 6 8 14 19 32 Endpoint Placebo n = 75 Prednisolone à faible dose n = 74 Prednisolone à dose élevée n = 74 Comparaison globale P Valeur DSS 5 7 5 7 8 11 36 Admission à l’unité de soins intensifs 8 11 6 8 8 11 98 Saignement quelconque 58 77 52 70 54 73 54 Hyperglycémie au hasard 3 4 5 7 9 12 07 Jours nicotiniques 3-8, 109 / L 51 25-83 59 33- 89 60 29-93 36 Hématocrite maximum jours 3-8,% 46 42-49 45 42-47 45 42-48 100 Pourcentage d’hémoconcentration 15 10-23 16 8-22 17 10-27 28 Journal de l’AUC virémie jours 3-6, log10 copies / mL 2096 1697-2325 2156 1799-2418 2129 1885-2379 76 Temps à la virémie indétectable Non à la virémie indétectable,% 32 43 28 38 25 34 94 Jours après l’inscription, IQR médian 7 5-8 7 5-NE 8 5 -8 Temps à négatif NS1 Non à négatif NS1,% 44 59 41 55 37 50 08 Jours d’inscription, médiane IQR 5 3-8 5 3-11 5 3-NE Patients ayant un effet indésirable 22 29 16 22 23 31 81 Patients avec un événement indésirable grave 10 13 6 8 14 19 32 Les données sont présentées en% pour les variables catégorielles, en moyenne pour les variables continues et en médiane IQR pour les données de temps à événement estimé avec la méthode de Kaplan-Meier Les données n’étaient pas disponibles pour les 2 patients retirés de l’étudeLes comparaisons entre les groupes de traitement correspondent aux tests de tendances linéaires Toutes les comparaisons pour les paramètres de laboratoire continus ont été ajustées pour le jour de la maladie. Les définitions de la virémie et de NS1 ont été ajustées en fonction du sérotype et de l’état immunitaire. Les définitions sont les mêmes que pour le tableau 2. L’hémoconcentration en pourcentage était définie comme le pourcentage d’augmentation du taux d’hématocrite comparant la valeur maximale entre le jour 3 et le jour 8 de la maladie à une valeur de base prise comme résultat le plus bas obtenu le jour de la maladie ou avant le jour 2 ou après le 14 le nombre d’atelet sur le même échantillon était ≥ 200 · 109 / L, ou à une valeur de population locale appariée pour l’âge et le sexe si aucune référence individuelle n’était disponible 50 cas Les paramètres virologiques sont définis dans le texteAbbreviations: ASC, aire sous la courbe; DSS, syndrome de choc de la dengue; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; IQR, intervalle interquartile; NE, non estimable View LargeNous n’avons trouvé aucune association claire entre l’attribution du traitement et l’un des critères cliniques prédéfinis Bien que l’association entre l’utilisation de stéroïdes et la dysglycémie ne soit pas statistiquement significative, le test de tendance La dysglycémie a été résolue après l’arrêt du médicament à l’étude dans un cas, alors que dans l’autre, l’étude a révélé une élévation du taux d’HbA1c et de forts antécédents familiaux de diabète. Un enfant était cliniquement bien mais hypertendu Pendant plusieurs semaines après la sortie du groupe placebo Deux enfants ont développé une pneumonie confirmée par radiographie et 5 ont développé des infections des voies respiratoires supérieures peu de temps après leur sortie; Ces surinfections étaient réparties entre les groupes de traitement et reflétaient probablement l’exposition des patients à d’autres agents pathogènes pendant l’hospitalisation. Aucun cas de perturbation comportementale n’a été identifié par les évaluations quotidiennes. Nous n’avons pas trouvé non plus d’effet du corticostéroïde sur les paramètres virologiques ou hématologiques d’intérêt. 2 En particulier, il n’y avait aucune évidence de virémie significativement augmentée ou prolongée avec l’utilisation de prednisolone, ni d’évidence d’un effet bénéfique sur la thrombocytopénie ou le pourcentage d’hémoconcentration. L’antigénémie NS1 était relativement prolongée et de nombreux patients restaient positifs à la décharge. bras de traitement médiane [intervalle interquartile]: 5 [4-6], 4 [4-6] et 4 [4-6] jours dans les groupes placebo, à faible dose et à forte dose de stéroïdes, respectivement

Figure 2View largeDownload slideA, Dengue viremia cinétique pour tous les sérotypes par jour de maladie, dans les 3 bras de traitement séparément et enfin avec toutes les données combinées Les lignes grises représentent les données individuelles des patients, et les lignes colorées correspondent aux lissages Loess scatterplot B, Kaplan-Meier plot indiquant la proportion de patients restant positifs pour NS1 dans les 3 groupes de traitement, par jour depuis l’inscription à l’étudeFigure 2View largeDownload slideA, Dengue virémie cinétique pour tous les sérotypes par jour de maladie, dans les 3 bras de traitement séparément et enfin toutes les données combinées données individuelles du patient, et les lignes colorées correspondent aux lissages de Loess scatterplot B, tracé de Kaplan-Meier indiquant la proportion de patients restant positifs pour NS1 dans les 3 groupes de traitement, par jour depuis l’inscription à l’étudeDifférentes analyses exploratoires ne faisant pas partie du plan analytique prédéfini sont présentés dans le tableau 4 L’utilisation de la prednisolone était significativement associée aux s dérangements marqués dans le nombre total de globules blancs et les niveaux d’AST pendant les tests de tendance du cours de la maladie P & lt; 001 et P = 01, respectivement, bien qu’il n’y ait eu aucun effet apparent sur les taux d’alanine aminotransférase Les taux d’HS observés ont moins augmenté chez les patients traités aux stéroïdes pendant la période critique de complications, bien que le test de tendance des trois groupes ne soit pas significatif pigmentation. les indices, y compris les tests de coagulation et les taux plasmatiques d’albumine, ont montré des profils similaires au fil du temps dans les 3 bras de traitement, en accord avec l’évolution naturelle de la maladie et sans aucun effet détectable des stéroïdes.

Tableau 4Comparaison de paramètres de laboratoire supplémentaires entre les 3 bras de traitement Paramètre de laboratoire Placebo n = 75 Prednisolone à faible dose n = 74 Prednisolone à dose élevée n = 74 Comparaison globale Valeur P WBC le plus faible enregistré, 106 / dL 21 16-25 24 19- 27 26 22-33 & lt; 0001 AST, valeur du jour 5-6, IU / L 128 82-182 84 66-139 85 62-157 01 ALT, valeur jour 5-6, IU / L 63 39-98 43 30- 73 45 30-91 15 Sulfate d’héparane, valeur 5-6 jours, μg / mL 146 87-209 102 53-170 108 54-193 09 Paramètre de laboratoire Placebo n = 75 Prednisolone à faible dose n = 74 Prednisolone à haute dose n = 74 Comparaison globale Valeur P Valeur la plus basse enregistrée WBC, 106 / dL 21 16-25 24 19-27 26 22-33 & lt; 0001 AST, valeur jour 5-6, UI / L 128 82-182 84 66-139 85 62-157 01 ALT, jour 5-6 valeur, UI / L 63 39-98 43 30-73 45 30-91 15 Sulfate d’héparane, valeur du jour 5-6, μg / mL 146 87-209 102 53-170 108 54-193 09 Toutes les données sont présentées en médiane Les comparaisons entre les groupes de traitement correspondent aux tests de tendance linéaire Toutes les comparaisons pour les paramètres de laboratoire continus ont été ajustées pour le jour de la maladie à l’inscription et la valeur d’inscription du paramètre Comparaisons de sulfate d’héparane les concentrations ont également été ajustées pour le sérotype et le statut immunitaire. Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; WBC, numération leucocytaireView Large

DISCUSSION

La nisolone pendant 3 jours pendant la phase aiguë de la dengue n’a pas été associée à des effets indésirables cliniques ou virologiques significatifs. Nous n’avons également trouvé aucun effet sur le développement subséquent des complications reconnues de l’infection par le virus de la dengue DSS, saignement important, thrombocytopénie et coagulopathie. Même si aucune intervention n’était nécessaire, l’incidence de l’hyperglycémie dans le groupe recevant la dose élevée est préoccupante et indique que la surveillance de la glycémie est importante, même à court terme, chez les enfants atteints de dengue. traitement à la prednisolone à 2 mg / kg / jour Sinon, le traitement était généralement bien toléré. Aucune perturbation du comportement n’a été signalée, même dans le groupe de traitement à forte dose; Cependant, nous n’avons pas effectué de test comportemental formel et les parents asiatiques peuvent être réticents à divulguer des inquiétudes mineures pour des raisons culturelles. L’essai était centré sur les enfants, groupe le plus à risque de DSS, et nous n’incluions pas d’évaluation pharmacocinétique. car de futures études d’efficacité à grande échelle sont susceptibles d’être basées sur la communauté, visant à cibler la population à risque le plus tôt possible. Ainsi, une limitation de l’étude est que nous ne pouvons être sûrs que nous ayons atteint des concentrations thérapeutiques thérapeutiques. les changements observés dans le nombre total de globules blancs, d’AST et de glycémie – toutes les réponses reconnues à la corticothérapie – suggèrent que des niveaux raisonnables de médicaments ont été atteints. Une autre réserve est que l’étude était hospitalière et que les participants étaient plus malades que leurs homologues communautaires; En général, le seuil d’hospitalisation des cas suspects de dengue est faible au Vietnam. Il est possible qu’un dosage plus élevé de stéroïdes ou une durée de traitement plus longue ait influencé la progression de la maladie, mais étant donné la dysglycémie observée, il est peu probable pour les futures études d’efficacité basées sur la communauté Bien que l’essai ait été principalement conçu pour évaluer l’innocuité, nous n’avons pas pu déceler de réduction de la gravité des fuites vasculaires ni d’autres complications reconnues de la dengue. Ainsi, bien qu’il reste possible que les stéroïdes à forte dose puissent réduire le risque de choc jusqu’à 43%, un grand essai visant à évaluer l’efficacité ne semble pas justifié. sur cette évidence L’absence d’effets indésirables de l’immunomodulation précoce sur les paramètres de tolérance virologique est rassurante mais souligne à quel point nous comprendre les mécanismes responsables des complications microvasculaires Il faut noter cependant que les deux tiers de tous les participants ont été recrutés au troisième jour de la maladie et que les mécanismes de clairance virale et le processus pathologique impliquant la microvascularisation sont si bien établis à ce moment-là. que l’immunomodulation a peu d’effet Des études détaillées seront publiées ailleurs, comparant un large éventail de paramètres immunologiques dans les 3 bras de traitement visant à identifier les corrélats réels de la maladie et élucider la pathogenèse de la vasculopathie plus clairement HS niveaux ont été soulevées lors de l’inscription, mais moins patients atteints de stéroïdes, bien que n’atteignant pas la signification statistique Perturbation de la fraction HS du glycocalyx endothélial émerge comme un mécanisme plausible contribuant à la vasculopathie dengue, potentiellement via des voies virales directes ou médiées par NS1 [36, 37] Altérations de la couche glycocalyx dans la microcirculation coronaire semble contribuer à l’ischémie myocardique et les lésions de reperfusion, et il existe des preuves préliminaires que l’excrétion post-ischémique de HS est inhibée par hydrocortisone avec conservation de l’architecture glycocalyx [26] Etude complémentaire de la cinétique du HS lors des infections de dengue et des relations avec fuites vasculaires et saignements En conclusion, nous avons constaté que l’utilisation de la prednisolone par voie orale pendant la phase aiguë de la dengue n’était pas associée à des effets indésirables cliniques ou virologiques significatifs, ni à une réduction de l’incidence des complications reconnues de la dengue. Évaluer l’efficacité À mesure que le fardeau mondial de la dengue augmente, il est très intéressant de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer les résultats, centrées sur les agents ciblant le virus et / ou la réponse immunitaire. être initié très tôt dans l’évolution de la maladie [3 8] Les efforts continus de recherche visant à améliorer les diagnostics rapides de la dengue et à identifier des prédicteurs précoces robustes pour les maladies graves sont essentiels pour s’assurer qu’une thérapie simple, sûre et efficace devient disponible, une intervention rapide ciblée sur les groupes à haut risque. zones endémiques de la dengue

Remarques

Remerciements Nous remercions le personnel médical et infirmier des services des maladies infectieuses et de l’unité de soins intensifs pédiatriques de l’hôpital pour les maladies tropicales pour le soin des patients et le personnel des laboratoires hospitaliers pour les tests de routine. Nous sommes très reconnaissants au professeur David Lalloo Président, Professeur Paul Young, Dr Nguyen Thanh Hung, Dr Kasia Stepniewska, Dr Simon Nadel, et les membres du Conseil de surveillance des données et de la sécurité pour leur temps et leurs efforts Nous aimerions également remercier le personnel administratif et la recherche sur la dengue Enfin, nous sommes très reconnaissants à tous les participants et à leurs familles d’avoir accepté de participer. Le commanditaire n’a joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte de données, l’analyse ou l’analyse. l’interprétation, ou par écrit et en soumettant ce rapport à la publication. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Conflits d’intérêts Wellcome TrustPotential CPS effectue des consultations pour Unither Virology LLC Les paiements pour ces services de conseil vont à son établissement Université d’Oxford Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. le contenu du manuscrit a été divulgué