Est-ce que la dose importe

Les paramètres pharmacocinétiques / pharmacodynamiques PK / PD, tels que le ratio pic de concentration inhibitrice crête / concentration minimale, le rapport entre l’aire de la courbe sous-jacente et le rapport MIC-h ASC / CMI et le temps au-dessus de la CMI sont de bons indicateurs hypocondrie. l’interaction médicament-dose-organisme Le temps au-dessus de la CMI est le déterminant important de l’activité des β-lactamines, macrolides, clindamycine et linézolide Les taux sériques de ces médicaments doivent être supérieurs à la CMI pendant au moins% -% de l’intervalle posologique pour produire une efficacité clinique et microbiologique adéquate Les ratios pic / CMI et -h AUC / CMI sont des déterminants majeurs de l’activité des aminoglycosides et des fluoroquinolones En général, les ratios CMI / CMI devraient dépasser et les valeurs CSC / CMI devraient être> gt; Le succès du traitement des infections pneumococciques par les fluoroquinolones et l’azithromycine semble exiger des ratios -h ASC / CMI seulement. – Des concentrations de prévention des mutations sont rapportées pour diverses fluoroquinolones avec différents pathogènes, mais leur signification clinique n’a pas encore été établie Plus d’informations sont nécessaires sur le rôle des paramètres PK / PD et leur ampleur pour prévenir les mutations et l’émergence d’organismes résistants pour la plupart des classes d’antibiotiques

L’augmentation de l’incidence de la résistance bactérienne a représenté un défi majeur pour la réussite du traitement de nombreuses infections bactériennes. L’émergence de bactéries résistantes au cours de la thérapie antimicrobienne peut également entraîner des échecs cliniques. Diverses études réalisées ces dernières années ont démontré que Le succès d’une dose spécifique de médicament dépend à la fois d’une mesure de l’exposition au médicament, comme le taux sérique maximal, l’aire sous l’ASC de la concentration sérique en fonction du temps et la durée pendant laquelle les concentrations sériques dépassent certaines concentrations. Ces paramètres pharmacocinétiques / pharmacodynamiques PK / PD peuvent être des déterminants majeurs de l’efficacité in vivo des agents antimicrobiens Les paramètres spécifiques les plus fréquemment corrélés avec le résultat inclure le rapport entre le pic de concentration inhibitrice maximale et le rapport MIC, le rapport de la de la courbe au rapport MIC -h ASC / CMI, et la durée du temps sérique dépasse la CIM exprimée en pourcentage de l’intervalle de dosage. Il existe une quantité croissante de données provenant de modèles d’infection in vitro et animale sur les relations entre l’amplitude de ces paramètres PK / PD pour différents agents antimicrobiens et leur capacité à traiter les organismes moins sensibles et à prévenir l’émergence de la résistance Les études chez l’homme sont plus limitées, mais la disponibilité d’outils pharmacologiques, tels que l’échantillonnage optimal et la modélisation pharmacocinétique de la population, amélioration de la capacité des investigateurs à estimer l’étendue de l’exposition au médicament chez les patients individuels Cette brève revue résumera nos connaissances actuelles sur les relations entre les paramètres PK / PD et l’efficacité clinique et / ou bactériologique et l’émergence de la résistance pendant le traitement.

Modèles d’activité antimicrobienne

C’est l’évolution temporelle de l’activité antimicrobienne qui détermine la caractéristique pharmacocinétique d’un médicament qui détermine l’activité in vivo. Les aminoglycosides et les fluoroquinolones sont des médicaments qui présentent une mortalité dépendante de la concentration et produisent des effets persistants prolongés. Le dosage uniquotidien de ces agents maximisant le rapport pic / CMI pourrait renforcer leur activité antimicrobienne D’autre part, les β-lactamines, les macrolides, la clindamycine et le linézolide ont une élimination dépendante du temps et produisent des effets persistants minimes à modestes. ces médicaments, la fréquence d’administration et la dose sont des déterminants importants de leur activité antimicrobienne. Le temps au-dessus de la CMI a été le principal paramètre PK / PD à corréler avec l’efficacité de ces médicaments. Azithromycine, tétracyclines, glycopeptides et quinupristine-dalfopristine présentent également une mortalité dépendante du temps mais produisent des effets persistants prolongés. La fréquence du dosage n’est généralement pas un facteur majeur dans l’efficacité de ces médicaments. L’AUC / CMI est le principal paramètre à corréler avec l’efficacité in vivo. Cependant, dans un modèle non neutropénique où les interactions avec les neutrophiles peuvent également altérer l’efficacité, était un déterminant important de l’activité antimicrobienne des glycopeptides

Magnitude des paramètres PK / PD requis pour l’efficacité

Des études sur des modèles d’infection animale et des essais cliniques humains ont fourni des données qui suggèrent que l’ampleur du paramètre PK / PD requis pour l’efficacité clinique et bactériologique est relativement similaire chez différentes espèces animales, y compris chez les humains. Ce n’est pas surprenant car le récepteur de l’agent antimicrobien Il existe également des données suggérant que l’ampleur du paramètre PK / PD requis pour l’efficacité est similaire pour les différents schémas posologiques, pour différents médicaments au sein d’un même agent pathogène. Des organismes présentant une sensibilité réduite aux pénicillines, aux macrolides et aux fluoroquinolones en raison de la diminution de l’affinité au site d’action semblent également nécessiter la même ampleur de la PK / PD paramètre d’efficacité Pour les pénicillines et les céphalosporines, le temps au-dessus du CMI requis pour l’efficacité est de% -% de la intervalle de dosage La figure montre la relation entre le temps au-dessus de la CMI et l’efficacité bactériologique de l’amoxicilline et de l’amoxicilline-clavulanate contre la pénicilline, la pénicilline intermédiaire et la pénicilline Streptococci pneumoniae à différents sites d’infection chez la souris. Les concentrations sériques ont dépassé la CMI de% à% de l’intervalle de dosage. Une ampleur similaire pour le temps au-dessus de la CMI a démontré une efficacité bactériologique de% -% chez les enfants souffrant d’otite moyenne aiguë Les examens rétrospectifs des patients atteints de pneumonie communautaire ont également montré une bonne efficacité avec divers β-lactamines chez les patients infectés par S pneumoniae intermédiaire et résistant à la pénicilline, tant que les concentrations sériques prédites du médicament dépassaient la CMI pour% -% de l’intervalle posologique

Figure Vue largeDownload slideRelationship entre temps au-dessus de MIC et changement dans les nombres bactériens pour de nombreuses souches de Streptococcus pneumoniae à et h dans les cuisses et les poumons, respectivement, des souris avec neutropénie après avoir reçu un traitement avec amoxicilline ou amoxicilline / clavulanate View largeDownload slideRelationship entre temps au-dessus de MIC et changement dans les nombres bactériens pour de nombreuses souches de Streptococcus pneumoniae à et h dans les cuisses et les poumons, respectivement, de souris avec neutropénie après avoir reçu un traitement avec amoxicilline ou amoxicilline / clavulanate Des études suggèrent que l’amplitude du temps au-dessus de la CMI requise pour l’efficacité des macrolides contre S pneumoniae est également de% -% de l’intervalle posologique, les études sur la guérison bactériologique ont été limitées aux souches sensibles aux macrolides. au-dessus de MIC% -% de l’intervalle de dosage et produire salut taux de gh de cure bactériologique L’AUC / MIC -h est le paramètre PK / PD corrélant avec l’efficacité de l’azithromycine Dans notre modèle d’infection murine neutropénique de la cuisse, une valeur d’environ -, qui équivaut à faire la moyenne des MIC pendant h, Cette valeur est facilement obtenue avec une posologie standard pour les souches sensibles à l’azithromycine de S pneumoniae, et des taux élevés de guérison bactériologique ont été observés avec l’azithromycine chez les enfants souffrant d’otite moyenne Cependant, l’ASC-h / MIC pour S pneumoniae résistant à l’azithromycine en raison du mécanisme macrolide-lincosamine-streptogramine B MICs & gt; μg / mL est & lt ;, et une défaillance bactériologique a été observée chez la plupart des patients. Les microorganismes ayant un mécanisme d’efflux de résistance ont des CMI plus faibles, mais les données sur leur efficacité dans le traitement de l’otite moyenne aiguë sont insuffisantes après traitement par azithromycine ou clarithromycine. / MIC et les ratios pic / CMI ont été les principaux paramètres PK / PD qui déterminent l’efficacité des fluoroquinolones Des études chez les animaux et les humains avec des bacilles Gram négatif ont suggéré que le rapport ASC-CMI doit dépasser – pour obtenir des taux élevés de la guérison bactériologique et clinique Valeurs de & gt; Cependant, des études qui ont utilisé des modèles cinétiques in vitro, des études sur la survie des animaux chez des souris sans neutropénie et des essais cliniques suggèrent tous que l’ampleur de la maladie est associée à une élimination rapide des bacilles gram-négatifs des patients atteints de pneumonie nosocomiale. h AUC / MIC requis pour l’efficacité des fluoroquinolones contre S pneumoniae est plus dans la gamme – Un tiers des patients qui ont été infectés par S pneumoniae dans les études pharmacodynamiques de la lévofloxacine avait -h AUC / MIC valeurs mesurées entre – Pendant le traitement Quelques cas d’échec clinique et bactériologique ont été rapportés avec la lévofloxacine avec des souches qui ont des CMI de μg / mL Les rapports ASC-CMI estimés chez ces patients seraient de & lt; Des échecs chez des patients atteints de pneumonie pneumococcique ont également été rapportés pour la ciprofloxacine où le rapport ASC-CMI a été estimé autour de – avec des mg administrés par voie intraveineuse toutes les h études préliminaires avec la gémifloxacine contre des souches de pneumocoques avec des mutations de résistance en GyrA, GyrB, ParC , et / ou ParE suggèrent que l’amplitude du rapport -r AUC / MIC est très similaire aux valeurs des souches sensibles naïves Cependant, les organismes avec efflux semblent avoir besoin de moins de médicament pour l’efficacité in vivo que prévu par leur CMI in vitro

Paramètres PK / PD et émergence de la résistance

Dans une revue rétrospective des essais cliniques de médicaments – qui comprenaient plus de patients, l’émergence de la résistance est survenue chez% de tous les organismes et% de toutes les infections . Le développement de la résistance était plus fréquent chez les patients chez les patients atteints de mucoviscidose à% chez les autres patients L’émergence de la résistance est significativement plus fréquente avec Pseudomonas aeruginosa%, Serratia species% et Enterobacter species% Elle est significativement moins fréquente avec les cocci Gram positif, tels que Staphylococcus aureus%, Enterococcus Dans un autre ensemble de données impliquant des patients gravement atteints d’infections des voies respiratoires inférieures associées à des pathogènes, Thomas et al ont observé l’émergence d’une résistance dans% des cas. L’incidence était la plus élevée pour P. aeruginosa% et d’autres bacilles à Gram négatif capables de produire de la β-lactamase de type, tels que Enterobacter et Serr Atia species% Aucune résistance n’est apparue chez les cocci Gram positif, mais le nombre de souches était assez faible. Cette étude particulière est importante car tous les patients avaient des paramètres PK / PD, principalement le rapport ASC-CMI, calculé à partir des concentrations sériques CMI Les auteurs ont ensuite déterminé la relation entre l’amplitude de l’ASC / Ch et le développement de la résistance. Les résultats de leur modélisation pharmacodynamique suggèrent qu’un rapport ASC-CMI de ≥ a été associé à un risque significativement réduit pour l’émergence de Résistance pendant le traitement Par exemple, l’émergence de la résistance est survenue en% des cas lorsque le rapport U / C AU de -h était & lt; Les auteurs ont éliminé les cas dus aux Enterobacteriaciae qui peuvent produire de la β-lactamase de type et ont été traités par une β-lactamine en monothérapie. β-lactam en monothérapie pour P aeruginosa, qui peut également développer une résistance en produisant des quantités accrues de β-lactamase de type La série de données incluait également les cas où les patients recevaient un traitement combiné avec la ceftazidime et la tobramycine ou la pipéracilline et la ciprofloxacine. La validité de cette méthodologie n’a pas été prouvée En fait, un récent modèle d’infection animale conçu pour déterminer la pharmacodynamie des combinaisons d’antibiotiques contre P aeruginosa a démontré que la somme des Les valeurs de l’ASC / CMI pour les β-lactamines en association avec un aminoglycoside ou un fluoroquinolone sont médiocres ou de l’activité antimicrobienne in vivo De plus, l’émergence réduite d’organismes résistants avec des combinaisons médicamenteuses peut être similaire à la tuberculose où le risque de résistance aux médicaments est le produit de leurs fréquences de mutation individuelles. Tableau montre l’impact du paramètre PK / PD avec la monothérapie et un traitement combiné pour tous les patients et pour ceux qui ont été traités par la ciprofloxacine ou un β-lactame. Pour les patients qui ont reçu une monothérapie, un -h AUC / MIC & lt; était associé à un risque significativement plus élevé d’émergence de résistance P & lt; ; χ, principalement chez les patients traités par la ciprofloxacine Cependant, chez les patients traités par la ciprofloxacine et les β-lactamines, le traitement combiné a été associé à une réduction supplémentaire de l’émergence de pathogènes résistants pendant le traitement, mais les différences n’étaient pas statistiquement significatives. le risque réduit d’apparition d’une résistance à la ciprofloxacine produisant un rapport -h ASC / CMI de & gt; a été observée principalement dans les souches de P aeruginosa, mais elle a également été observée dans d’autres bacilles à Gram négatif. Ce n’est pas le cas pour les deux groupes de patients traités par β-lactamines. en% de souches d’espèces Enterobacter et Serratia même lorsque le rapport -h AUC / MIC était & gt; Une étude récente sur le modèle murin de l’infection de la cuisse avec une souche d’Enterobacter cloacae traitée par la ceftriaxone a suggéré que les concentrations sériques dépassaient la durée de la CMI qui était importante pour prévenir l’émergence de la résistance . être la méthode la plus efficace pour prévenir l’émergence d’une résistance aux β-lactames chez ces organismes

Table View largeDownload slideRelationship du ratio de l’aire sous-jacente sous la courbe au rapport MIC -h ASC / CMI et monothérapie et polythérapie à l’émergence d’organismes résistants pendant le traitement par β-lactamines et ciprofloxacineTable View largeTéléchargement slideRelationship du ratio de -h aire sous la courbe au rapport MIC -h AUC / CMI et thérapie en monothérapie et en association à l’émergence d’organismes résistants pendant le traitement par les β-lactamines et la ciprofloxacine

Table View largeDownload slideRelationship de la zone -h sous la courbe au rapport MIC -h AUC / MIC à l’émergence de Pseudomonas résistants et d’autres bacilles gram-négatifs GNB pendant la monothérapie avec ciprofloxacine et β-lactamsTable View largeTéléchargement slideRelationship de la zone -h sous la courbe au rapport MIC -h AUC / CMI à l’émergence de Pseudomonas résistants et d’autres bacilles Gram négatif GNB pendant la monothérapie avec la ciprofloxacine et les β-lactamines Plusieurs études animales et in vitro ont suggéré qu’un rapport pic / CIM d’au moins – peut significativement Réduire l’émergence de sous-populations résistantes avec les fluoroquinolones et les aminoglycosides Les ratios pic / CMI n’ont pas été spécifiquement analysés par Thomas et al Comme le montre le tableau, les données publiées sur un sous-groupe de patients traités par ciprofloxacine / Le rapport MIC ou supérieur est aussi prédictif que la valeur -h AUC / MIC de & gt; en réduisant de manière significative l’émergence de la résistance pendant le traitement

Table View largeTélécharger slideRelationship de pic / MIC ou la zone -h sous la courbe à MIC -h AUC / MIC rapport à l’émergence de la résistance pendant la monothérapie avec ciprofloxacineTable View largeTélécharger slideRelationship de pic / MIC ou l’aire -h sous la courbe à MIC -h AUC / CMI par rapport à l’émergence de la résistance en monothérapie avec la ciprofloxacineIl n’est pas clair si les mêmes valeurs pour les ratios pic / MIC et -h AUC / CMI s’appliquent aux cocci à Gram positif, en particulier S pneumoniae Comme mentionné précédemment, l’émergence Preston et al n’ont observé aucune émergence de résistance à la lévofloxacine chez les patients avec des valeurs -h ASC / CMI de – Il a également été difficile dans les modèles in vitro qui simulent la pharmacocinétique humaine. des fluoroquinolones pour observer l’émergence d’une résistance chez les pneumocoques lorsque le rapport -h ASC / CMI a dépassé

Concentration de prévention de la mutation

La concentration de prévention des mutations MPC est définie comme la concentration de médicament la plus faible dans l’agar qui empêche la croissance de colonies de mutants résistants à partir de très grands inoculums. Les données initiales suggèrent que le MPC peut varier pour différents organismes et pour différents médicaments. Cependant, ces expositions à long terme à des concentrations constantes de médicaments ne nous permettent pas de savoir si des expositions plus courtes à des concentrations similaires ou plus élevées seront tout aussi efficaces pour prévenir la résistance. signification de la MPC et de la relation entre les paramètres PK / PD et l’émergence de la résistance

Conclusions

La dose, reflétée par l’ampleur du paramètre PK / PD requis pour l’efficacité, semble être un déterminant important de l’efficacité clinique et bactériologique, même pour les organismes à sensibilité réduite. Pour les β-lactamines, les macrolides, la clindamycine et le linézolide, Les concentrations sériques du médicament doivent dépasser la CMI pendant au moins% -% de l’intervalle posologique. L’AUC / CMI doit être d’au moins – pour l’azithromycine et les fluoroquinolones chez les patients atteints d’infections à S pneumoniae. Les ratios MIC / CMI de & gt ;, peuvent également réduire significativement le risque d’émergence d’une résistance lors du traitement par fluoroquinolone de Pseudomonas et d’autres bacilles gram-négatifs. infections Des concentrations maximales élevées semblent également être capables de réduire l’émergence de bacilles Gram négatif résistants à l’exposition aux aminoglycosides. Beaucoup plus d’informatio n est nécessaire pour déterminer le paramètre PK / PD et l’ampleur nécessaire pour empêcher les organismes émergents résistants aux β-lactamines, macrolides et autres agents antimicrobiens fréquemment utilisés