Examen systématique et méta-analyse: innocuité rénale du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH

Contexte L’efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil TDF dans le cadre du traitement antirétroviral combiné ART a été démontrée dans plusieurs essais contrôlés randomisés. Cependant, un nombre croissant de rapports de cas suggèrent que l’utilisation du TDF peut être associée à une néphrotoxicité significative. des schémas thérapeutiques antirétroviraux contenant du TDF pour les personnes infectées par le VIHMéthodes MEDLINE, EMBASE, Global Health, Scopus, Biosis Previews, Cochrane Library, Web of Science, et des revues systématiques existantes ont été recherchées Des études prospectives comparant les schémas thérapeutiques antirétroviraux contenant TDF et non TDF Nous avons extrait des données sur les caractéristiques de l’étude, les caractéristiques des participants, les interventions thérapeutiques, la fonction rénale, la densité osseuse et les taux de fractureRésultats Un total d’études incluant des essais contrôlés randomisés répondait aux critères de sélection. un significativement une plus grande perte de la fonction rénale chez les receveurs de TDF, comparée aux sujets témoins signifie une différence dans la clairance de la créatinine calculée, ml / min; % intervalle de confiance [IC], – mL / min, ainsi qu’un plus grand risque de différence de risque d’insuffisance rénale aiguë,%; % CI, – Il n’y avait aucune preuve que l’utilisation du TDF entraînait un risque accru de protéinurie sévère, d’hypophosphatémie ou de fractures. Conclusions Bien que l’utilisation du TDF ait été associée à une perte statistiquement significative de la fonction rénale, l’ampleur clinique de cet effet était modeste. la nécessité de restreindre l’utilisation du TDF dans les juridictions où la surveillance régulière de la fonction rénale et des niveaux de phosphate sérique est impossible

Lorsqu’il est utilisé dans le traitement antirétroviral combiné ART, le fumarate de ténofovir disoproxil TDF est largement recommandé comme traitement de première intention de l’infection par le VIH dans les pays à revenu élevé et à revenu faible et moyen TDF est généralement considéré comme sûr et bien Le débat se poursuit cependant sur la question de savoir si une utilisation plus répandue du TDF, en particulier dans des contextes cliniques «réels», pourrait encore révéler un risque de néphrotoxicité suffisamment important pour en limiter le risque. Utilisation ou nécessité d’une surveillance clinique étroite Les préoccupations concernant la néphrotoxicité ont été initialement soulevées par la similarité structurale entre TDF et les analogues nucléotidiques acéphiques adéfovir et cidofovir, deux causes établies de dysfonctionnement rénal cliniquement important et d’hypophosphatémie Des études précliniques suggèrent un effet faiblement cytotoxique de TDF sur les cellules tubulaires rénales in vitro , et les études animales [En réponse à ces préoccupations théoriques, de multiples rapports de cas ont associé l’utilisation du TDF à la tubulopathie proximale, au diabète insipide, à la diminution de la densité osseuse et à une altération de la filtration glomérulaire [, -] De plus, plusieurs cohortes observationnelles des études ont associé des taux modestes de dysfonctionnement rénal à l’utilisation du TDF avec une étude concluant que l’incidence annuelle de néphrotoxicité est suffisamment sévère pour justifier l’arrêt du traitement par TDF L’amélioration de l’espérance de vie associée à un TAR puissant a conduit à En raison du risque de néphrotoxicité, des recommandations récentes recommandent une surveillance biannuelle de la fonction rénale chez les patients VIH recevant du TDF Cependant, une surveillance fréquente en laboratoire pour une toxicité très rare peut limiter inutilement l’utilisation du TDF dans paramètres limités en ressources Par conséquent, une estimation plus précise de la ri La néphrotoxicité serait utile pour les cliniciens et les décideurs Nous avons effectué une revue systématique et une méta-analyse des études comparatives pour déterminer l’innocuité rénale des schémas thérapeutiques antirétroviraux contenant du TDF chez les personnes infectées par le VIH.

Méthodes

Cette étude a été menée et rapportée conformément aux lignes directrices disponibles décrites ci-dessous

Stratégie de recherche

Nous avons mené une stratégie de recherche complète conçue par un bibliothécaire formé par le programme de maîtrise en bibliothéconomie et sciences de l’information pour identifier toutes les études comparatives pertinentes sur l’utilisation du ténofovir chez les patients infectés par le VIH. L’inclusion était limitée aux études publiées en anglais. Août, Santé mondiale – Août, Scopus mai, Biosis Previews – mai, la bibliothèque Cochrane May, Web of Science – mai et des citations de revues systématiques existantes ont été recherchées Pour des stratégies de recherche détaillées, voir le tableau A en annexe, qui apparaît uniquement dans le version électronique de la revue

Critères de sélection Deux évaluateurs ont indépendamment évalué chaque étude potentiellement pertinente pour déterminer leur admissibilité. Les désaccords ont été résolus en consultant une tierce partie. L’inclusion était limitée aux études d’essais contrôlés randomisés comparatifs prospectifs; analyses secondaires d’essais contrôlés randomisés, imbriqués dans une cohorte; données de cohorte prospectives et de registre qui ont systématiquement rapporté des résultats rénaux incluant insuffisance rénale, taux de créatinine sérique, clairance de la créatinine estimée en utilisant le calcul de Cockcroft-Gault [CG-GFR], taux de filtration glomérulaire estimé en utilisant la modification du régime alimentaire [MDRD-GFR ], protéinurie, ou albuminurie et qui ont été menées impliquant des patients infectés par le VIH groupes de traitement devaient avoir un minimum de participants dans chaque groupe, et les groupes devaient être suivis pendant un minimum de semaines extraction de données Une méthode standard d’extraction de données a été utilisée pour enregistrer caractéristiques de chaque essai dans une base de données: caractéristiques de l’étude pays, conception, taille de l’échantillon et durée du traitement, caractéristiques des participants âge, sexe, fonction rénale initiale, charge virale et nombre de cellules CD, interventions thérapeutiques et schéma de contrôle insuffisance rénale incluse, taux sérique de créatinine, CG-GFR, MDRDGFR, densité minérale osseuse, fractures, hypophosphates Nous avons eu l’intention de recueillir des données sur le niveau d’albumine, la tension artérielle, l’hématurie, le taux d’hémoglobine, l’hypertension artérielle et l’hypercalcémie, mais nous n’avons pas trouvé de données sur ces caractéristiques dans les études éligibles. la qualité de l’étude a été évaluée en utilisant une version abrégée de la liste de contrôle Downs and Black , et l’évaluation incluait également d’autres éléments associés à la qualité de l’étude Source de financement a également été extraite. Les données ont été analysées à l’aide de Stata, version Stata Corp calcul. Les écarts types manquants ont été imputés conformément à Wiebe et al En raison des différences attendues entre les études, nous avons combiné les résultats à l’aide d’un modèle à effets aléatoires. ] A priori, nous avons prévu d’examiner l’association entre certaines variables, la conception de l’étude, l’utilisation antérieure de l’ART, la durée o f suivi, TAR utilisés en association avec le ténofovir, critères de qualité et effet du ténofovir sur les résultats Nous avons effectué des méta-régressions univariées, pondérées et en mode «leastsquares» pour identifier les caractéristiques expérimentales associées au risque des issues cliniques Publication le biais a été évalué en utilisant la méthode d’Egger

Résultats

Quantité de recherches disponibles Les recherches documentaires ont révélé un total de citations. De ces articles, les articles ont été récupérés pour un examen plus approfondi. Un total d’articles a été exclu pour les raisons détaillées dans la figure, résultant en articles primaires répondant aux critères de sélection. % des articles exclus κ = et types d’études de contrôle concernés, études de résultats et étude de plan d’étude Parmi les articles sur lesquels il y avait un désaccord initial, ont finalement été inclus

Figure Vue largeTélécharger Diagramme de flux des études considérées pour l’inclusion Un désaccord est survenu pour% des articles exclus κ = et type de contrôle concerné n =, résultat n =, et plan de l’étude n = des articles sur lesquels il y avait désaccord initial VIH, virus de l’immunodéficience humaineFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme de flux des études considérées pour inclusion Désaccord survenu pour% des articles exclus κ = et type de contrôle concerné n =, résultat n =, et conception de l’étude n = des articles sur lesquels il y avait désaccord initial Vaccin d’immunodéficience humaine caractéristiques de l’étude Parmi les études incluses dans la présente analyse, [,,,, -] étaient des essais contrôlés randomisés dont deux en double aveugle Sept études ont utilisé des modèles de cohorte d’observation prospective [-,,] One étude a utilisé prospectivement des données recueillies à partir d’un registre des événements indésirables La durée médiane de l’étude était de plusieurs semaines, – semaines a nd, pour cette analyse, a été considérée comme équivalente à la durée du traitement. Taille de l’échantillon variée entre les participants médiane, participants Les études variaient considérablement en fonction de l’agent antirétroviral spécifique utilisé comme comparateur et en ce qui concerne les antirétroviraux autorisés. , TDF n’était pas le seul agent antirétroviral qui différait entre les groupes de traitement et de contrôle Cependant, malgré les variations dans les combinaisons d’ART, chaque étude a permis la comparaison d’un régime ART contenant du TDF avec un régime ne contenant pas TDF

Vue de la table grandDownload slideCaractéristiques des études inclusesTable View largeDownload slideCaractéristiques des études incluses

Caractéristiques des participants aux études inclusesEleven études recruté uniquement les participants qui ont été antirétroviraux, les études [,,] ont recruté uniquement les participants qui étaient antirétroviraux, et les études [,,] inclus à la fois naïfs ART et les participants expérimentés par l’ART L’évaluation de la qualité est rapportée dans les Tableaux et l’assignation du traitement a été masquée dans les essais. La déclaration des pertes de suivi et des événements indésirables était adéquate dans tous les essais.

Vue de la table largeTélécharger la diapositive Évaluation de la qualité des essais contrôlés randomisés inclus dans AnalysisTable Afficher la diapositive largeTélécharger l’évaluation de la qualité des essais contrôlés randomisés inclus dans l’analyse

Évaluation de la qualité des études observationnellesL’âge moyen des participants dans les études incluses variait de à des années, et la proportion de participants qui étaient des hommes variait de% à% médiane,% La proportion de participants afro-américains variance moyenne de référence CG-GFR, – ml / min La charge virale de référence moyenne variait de à des copies log / mL médian, log copies / mL, et la numération moyenne des CD à l’inclusion variait de Cellules / μL médiane, cellules / μL La majorité des études% ont été financées, au moins en partie, par des sources de l’industrie pharmaceutiquePublicationPour étudier le potentiel de biais de publication, résultats d’analyses comparant la perte de fonction rénale estimée par CG-GFR entre les groupes recevant le TDF et les groupes ne recevant pas le TDF ont été évalués à l’aide d’un diagramme en entonnoir Notre tracé en entonnoir est apparu asymétrique Figure A de l’Appendice ix, suggérant soit des preuves de petites études manquantes sans changement ou des augmentations de la fonction rénale ou une hétérogénéité statistique d’un autre type Le test de régression pondéré a détecté des preuves statistiques de biais de biais, -; P = Résultats rénaux Onze études [-,,,,,,] total des participants ont rapporté un changement dans la fonction rénale estimé par CG-GFR Il y avait une perte significativement plus grande de la fonction rénale au cours du traitement chez les patients recevant un TART. , par rapport aux sujets témoins, différence moyenne [MD] dans CG-GFR, ml / min; % d’intervalle de confiance [IC], – mL / min Figure L’hétérogénéité statistique pour ce résultat était grande I =% Six études [,,,,,] total des participants ont rapporté le changement de MDRD-GFR La différence de changement de la fonction rénale était pas significativement différent entre les groupes MD, mL / min; % CI, – à mL / min, et l’hétérogénéité statistique était grande I =%

Figure Vue largeDownload slideChangement du débit de filtration glomérulaire en mL / min calculé avec la formulation Cockcroft-Gault CG-GFR, pour le traitement du fumarate de ténofovir disoproxil TDF versus aucun traitement BICOMBO se réfère à l’étude de Martinez et al , HEAT se réfère à l’étude par Smith et al , et HOPS se réfère à l’étude sur le VIH ambulatoire par Young et al Les autres études sont indiquées par le premier auteur et la date de publication [-,,,,] ART, traitement antirétroviral; CI, intervalle de confiance; MD, différence moyenne; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; ECR, essai contrôlé randomisé; RPI, inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavirFigure Voir grandDownload slideChangement du taux de filtration glomérulaire en mL / min calculé avec la formulation de Cockcroft-Gault CG-GFR, pour le traitement par fumarate de ténofovir disoproxil TDF versus absence de traitement BICOMBO se réfère à l’étude de Martinez et al , HEAT se réfère à l’étude de Smith et al , et HOPS se réfère à l’étude VIH sur les patients externes par Young et al Les autres études sont indiquées par premier auteur et date de publication [-,,,,] ART, traitement antirétroviral; CI, intervalle de confiance; MD, différence moyenne; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; ECR, essai contrôlé randomisé; RPI, inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavirNous avons effectué une méta-régression univariée pour explorer davantage les facteurs qui pourraient expliquer l’hétérogénéité observée entre les études de l’effet du TDF sur la fonction rénale. Tableau Nous avons constaté que le degré de perte de fonction rénale associée au TDF était significativement plus faible dans les essais expérimentaux que dans les études sur la diminution moyenne du CG-GFR , – vs – ml / min; différence dans la perte de fonction rénale associée au TDF, ml / min; % CI, – mL / min Nous avons également observé une tendance à une plus grande perte de fonction rénale associée au TDF dans les études impliquant des participants ART, comparativement aux études impliquant des participants naïfs au TAR, mais ceci était d’une signification statistique limite. -GFR, – vs – mL / min; différence dans la perte de fonction rénale associée au TDF, ml / min; % IC, à – mL / min Enfin, nous avons observé une tendance dans l’analyse univariée selon laquelle la perte de fonction rénale associée au TDF était plus faible dans les études parrainées par l’industrie que dans les études non parrainées par l’industrie. était mL / min moins que cela dans les études sans financement de l’industrie% CI, – à Une colinéarité étendue entre plusieurs variables excluait l’analyse multivariée

Table View largeTélécharger slideMeta-régression Analyse de la variation du taux de filtration glomérulaire calculée à l’aide du Cockcroft-Gault FormulationTable View largeDownload slideMeta-régression Analyse du changement du taux de filtration glomérulaire calculé à l’aide des études Cockcroft-Gault FormulationEight [,, -,,] total de les participants ont rapporté que l’incidence des lésions rénales aiguës était définie de manière variable dans chaque étude. Nous avons trouvé un risque faible mais significativement accru de lésion rénale aiguë associée aux régimes contenant du TDF différence de risque,%; % CI, -; hétérogénéité statistique absente: I =% Cependant, aucune différence de risque significative n’a été trouvée pour l’insuffisance rénale chronique%; % CI, – insuffisance rénale terminale ou en stade final nécessitant une dialyse à long terme%; % IC, – à Six études [,,,,,] total des participants ont rapporté l’incidence de grade / protéinurie définie comme «protéine» sur le test de bandelette urinaire semi-quantitative ou & gt; g / jour d’excrétion de protéines dans l’urine Nous n’avons détecté aucune différence dans les taux de protéinurie significative entre ceux recevant un traitement antirétroviral contenant du TDF et les sujets témoins différence de risque,%; % CI, – à; hétérogénéité statistique absente: I =% Il n’y avait pas non plus de différence détectable entre les groupes dans le risque de moindre protéinurie, bien que l’hétérogénéité statistique de ces estimations soit élevée. données non montrées Résultats osseux Seules les études incluses fracture Le rapport de risque pour les participants recevant un traitement antirétroviral contenant du TDF, comparé aux sujets témoins, n’était pas significatif; % CI, -; I =% Quatre études ont rapporté des résultats de densité minérale osseuse [, -] total des participants Il n’y avait pas de différence dans le degré de perte de densité osseuse entre ceux recevant un traitement antirétroviral contenant du TDF et les sujets témoins. % CI, – à; hétérogénéité statistique modeste: I =% Trois études [,,] total des participants ont rapporté une incidence d’hypophosphatémie sérique, mais aucun n’a trouvé un risque significativement accru chez les receveurs de TDF Le risque relatif de grades / hypophosphatémie sérique, défini comme & lt; mg / dL, était% CI, -; le risque relatif de grades ou d’hypophosphatémie, défini comme – mg / dL, était% CI, -, et le risque relatif d’hypophosphatémie de grade, défini comme – ou mg / dL était% CI, – Il n’y avait pas d’hétérogénéité statistique pour ces résultats. =%

Discussion

La néphrotoxicité associée au TDF a toujours été observée dans les séries de cas disponibles [,,,,] Premièrement, la plupart des cas de néphrotoxicité associée au TDF impliquaient un type spécifique de lésion rénale: tubulopathie rénale proximale, parfois avec syndrome de Fanconi franc, La détection de cas précoces ou légers de néphrotoxicité associée au TDF nécessiterait des tests spécifiques pour la lésion tubulaire proximale, par exemple urinanalyse, mesure de la densité osseuse, du taux sérique de phosphate ou du taux de fracture osseuse. Dans la plupart des cas, l’utilisation concomitante de didanosine et / ou d’un inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir a été décrite. Plusieurs études observationnelles ont suggéré que les interactions entre le TDF et d’autres agents antirétroviraux le développement de la néphrotoxicité associée au TDF [,, -] Il est à noter t alors que de nombreuses études incluses dans la présente revue combinaient typiquement le TDF avec un ART non nucléosidique basé sur un inhibiteur de la transcriptase inverse plutôt qu’un régime boosté au ritonavir, et l’utilisation de didanosine spécifiquement évitée. Troisième cas de néphrotoxicité associée au TDF chez des patients plus âgés Les autres critères d’inclusion et d’exclusion de ces essais ont pu conduire à la sélection d’un groupe de patients relativement en meilleure santé. qui présentaient un risque inférieur à la moyenne de dysfonction rénale induite par le TDF. Comme illustration du potentiel de biais de sélection pour masquer la néphrotoxicité potentiellement associée au TDF, nous avons effectué une analyse post hoc exploratoire en utilisant des techniques de méta-régression. les essais ont semblé avoir des taux plus faibles de perte de fonction rénale associée au TDF que Les études expérimentales portent souvent sur un large éventail de patients relativement non sélectionnés, dont beaucoup peuvent présenter des facteurs cliniques prédisposant à la néphrotoxicité associée au TDF. Précisions sur les caractéristiques cliniques prédisposant au TDFassociated Néanmoins, nos découvertes et les données d’observation récemment publiées par l’équipe d’essai DART en Afrique de l’Est sur le développement de la thérapie antirétrovirale en Afrique nous confortent dans le fait que le traitement antirétroviral basé sur le TDF peut être Comme toutes les revues systématiques, la force de nos conclusions est limitée par les données disponibles. Premièrement, la grande hétérogénéité statistique observée dans notre étude reflétant peut-être des différences dans les populations étudiées met en évidence la puissance Deuxièmement, la plupart des études que nous avons identifiées ont été menées dans des pays à revenu élevé; Troisièmement, nous avons identifié trop peu d’études qui incluaient des informations au niveau du patient sur l’utilisation concomitante de régimes contenant des inhibiteurs de la protéase ritonavirboostés et qui ne pouvaient donc pas effectuer de métarégression ou d’analyse de sous-groupe post hoc pour explorer cette éventualité. en tant que possible modificateur d’effet de la néphrotoxicité associée au TDF Quatrièmement, de nombreuses études n’ont pas rapporté de marqueurs de tubulopathie proximale ou de santé osseuse; Ainsi, il est possible que les résultats de futures études évaluent l’impact du TDF sur les conséquences de la tubulopathie proximale comme la protéinurie, la densité minérale osseuse et les fractures osseuses afin de s’assurer que la toxicité cumulative cliniquement importante ne soit pas oubliée. les essais étaient de courte durée; Cependant, l’expérience des séries de cas publiées et des études de cohorte disponibles suggère que la néphrotoxicité associée au TDF peut se produire plus généralement dans les premiers mois de l’exposition [,,] le risque de néphrotoxicité associée au TDF augmente avec l’utilisation prolongée ou est cumulatif est d’une importance critique et serait un domaine important d’étude future; en particulier compte tenu des récentes recommandations de pratique clinique pour débuter le TAR plus tôt au cours de l’infection par le VIH Résumé et implications Bien que notre étude ait identifié une perte statistiquement significative de la fonction rénale associée à l’utilisation du TDF, l’ampleur clinique de cet effet est modeste. études particulièrement à long terme qui surveillent les marqueurs cliniquement pertinents de la tubulopathie proximale Néanmoins, nos résultats n’appuient pas la nécessité de restreindre l’utilisation du TDF dans les juridictions où la surveillance régulière de la fonction rénale et des niveaux de phosphate sérique est difficile ou impraticable

Remerciements

Nous remercions Thane Chambers et Jeanette Buckingham, pour le soutien des bibliothécaires, et Sophanny Tiv, Natasha Krahn, Denise Adams et Bei Jiang, pour leur soutien additionnel. Nous remercions également Kate Buchacz pour avoir fourni des données inédites. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit