Gène lié au risque de cancer de l’ovaire familial

Un seul défaut génétique « multiplie par six le risque de cancer de l’ovaire chez une femme », a rapporté The Independent aujourd’hui.

L’estimation est basée sur de nouvelles recherches portant sur la prévalence d’une mutation dans le gène RAD51D, qui est normalement impliqué dans la réparation de l’ADN endommagé. Pour tester son rôle dans le cancer de l’ovaire, les scientifiques ont examiné le gène chez les personnes de 911 familles touchées par le cancer du sein et de l’ovaire. Un peu moins de 1% de ces familles présentaient une mutation dans ce gène, comparativement à un peu moins de 0,1% des individus en bonne santé.

Bien que les femmes porteuses de mutations dans RAD51D soient environ six fois plus à risque de développer un cancer de l’ovaire que celles qui ne le sont pas, il faut en tenir compte dans le contexte. La mutation elle-même est rare (estimée chez 0,1% des femmes), et le porter ne garantit pas qu’une femme développera la maladie. On pense également que plus de 99% des femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire ne portent pas de mutations dans ce gène.

Ce type d’étude donne aux chercheurs et aux médecins un meilleur aperçu des maladies telles que le cancer de l’ovaire, et peut aider à identifier les personnes les plus à risque tout en adaptant les traitements pour donner le plus grand bénéfice.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs de l’Institut du cancer et d’autres centres de recherche et services de génétique au Royaume-Uni. L’étude a été financée par Cancer Research UK, le Département américain de la Défense, Breakthrough Breast Cancer et l’Institute of Cancer Research au Royaume-Uni.

L’étude a été publiée dans la revue scientifique à comité de lecture Nature Genetics.

The Independent, Daily Mirror et Daily Express ont couvert cette histoire. The Independent fournit des chiffres utiles pour situer le niveau de risque des transporteurs dans leur contexte. Par exemple, il indique qu’environ 6 500 femmes reçoivent un diagnostic de cancer de l’ovaire chaque année, dont environ 40 ou 50 pourraient être porteurs d’une mutation du gène RAD51D.

L’Express et le Mirror se sont concentrés sur la possibilité d’utiliser les informations de cette étude pour tester le cancer de l’ovaire. Il est important de voir cette possibilité dans son contexte: les mutations examinées dans cette recherche sont rares, même chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire, et étaient plus fréquentes chez les femmes issues de familles avec un nombre plus élevé de cas de cancer de l’ovaire. Ceci suggère que si le test génétique pour ces mutations spécifiques dans ce gène devait être effectué, il serait ciblé sur les femmes ayant de forts antécédents familiaux de cancer de l’ovaire plutôt que d’être utilisé comme un outil de dépistage de masse.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Il s’agissait d’une étude de cas-témoin qui a examiné si des mutations dans un gène appelé RAD51D sont associées au cancer de l’ovaire et du sein. Les chercheurs ont voulu examiner ce gène car en 2010 un autre groupe de chercheurs a identifié des mutations dans un gène apparenté (RAD51C) chez des personnes issues de familles touchées par le cancer du sein et de l’ovaire, mais pas chez des individus en bonne santé. Ces deux gènes (RAD51C et RAD51D) contiennent les plans pour les protéines impliquées dans la réparation de l’ADN endommagé. Certains gènes affectent le risque de cancer du sein et de l’ovaire, tels que les gènes BRCA1 et BRCA2. Cette étude visait à déterminer si les mutations dans le gène RAD51D étaient également responsables de l’augmentation du risque dans les familles touchées par ces deux types de cancer.

Dans ce type d’étude, les chercheurs comparent la constitution génétique des personnes atteintes de la maladie (cas) avec celle des personnes sans maladie (témoins). Si les variations d’un gène particulier sont plus fréquentes dans les cas, la mutation peut contribuer au risque de développer la maladie. Ce type d’étude est approprié pour répondre à ce type de question.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les chercheurs ont examiné la séquence des «lettres» qui composent l’ADN du gène RAD51D chez 911 personnes de familles touchées par le cancer du sein et de l’ovaire et chez 1 060 témoins dont les familles n’ont pas été touchées. Pour être admissibles à l’inclusion, les familles touchées devaient avoir au moins un cas de cancer du sein et au moins un cas de cancer de l’ovaire. Les familles devaient également être exemptes de mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2, qui sont connus pour contribuer au risque de cancer du sein et de l’ovaire.

Les chercheurs ont évalué si les patients (cas) portaient des mutations moins communes ou absentes chez les témoins. Une fois qu’ils ont identifié de telles mutations, ils les ont testés chez des proches des patients, ainsi que 737 personnes issues de familles touchées par le cancer du sein mais pas le cancer de l’ovaire. Ils ont également estimé l’effet que les mutations avaient sur le risque de cancer de l’ovaire et du sein en utilisant les données qu’ils avaient des cas et des témoins.

Enfin, ils ont réalisé une expérience pour déterminer si le fait d’éteindre le gène RAD51D dans les cellules tumorales en laboratoire les rendait plus sensibles à un médicament expérimental appelé olaparib, qui est actuellement testé comme traitement de divers types de cancer. C’est un membre d’une famille de médicaments appelés inhibiteurs de PARP, qui bloquent les actions d’une enzyme qui permet normalement aux cellules de réparer l’ADN. Ces médicaments ne sont actuellement pas autorisés pour un usage médical en dehors des essais cliniques. Ils sont étudiés dans des essais qui les utilisent pour traiter les patients avec des mutations dans BRCA1 ou BRCA2, qui sont des gènes qui aident normalement le corps à réparer les dommages à l’ADN.

Quels ont été les résultats de base?

Les chercheurs ont identifié des mutations qui empêcheraient RAD51D de fonctionner chez huit des 911 personnes (0,9%) de familles touchées par le cancer du sein et de l’ovaire. Ces types de mutations n’ont été trouvés que chez l’un des 1 060 participants du groupe témoin (0,09%). Il n’y avait pas de mutations RAD51D chez 737 personnes de familles touchées par le cancer du sein mais pas de cancer de l’ovaire.

Les mutations dans RAD51D étaient plus fréquentes chez les personnes de familles avec plus d’un cas de cancer de l’ovaire. Il y a eu quatre cas de mutations RAD51D dans les 235 familles (1,7%) avec deux cas de cancer de l’ovaire ou plus, et trois cas de mutations RAD51D dans les 59 familles (5,1%) avec trois cas ou plus de cancer de l’ovaire.

Les chercheurs ont ensuite examiné 13 membres de la famille des personnes atteintes qui portaient une mutation RAD51D. Les cinq membres de la famille atteints d’un cancer du sein ou de l’ovaire portaient la mutation familiale, mais seulement deux des huit membres de la famille qui n’avaient pas de cancer du sein ou de l’ovaire portaient la mutation familiale.

Les chercheurs ont estimé que porter une mutation RAD51D augmentait le risque de cancer de l’ovaire d’un peu plus de six fois (risque relatif [RR] 6,30, intervalle de confiance à 95% [IC]: 2,86 à 13,85). Ils mettent cela en contexte en disant que cela signifierait qu’une femme qui portait une mutation RAD51D aurait environ 10% de risque de développer un cancer de l’ovaire au moment où elle atteint l’âge de 80 ans.

Le port d’une mutation RAD51D ne semble pas augmenter le risque de cancer du sein chez une personne (RR 1,32, IC à 95% 0,59 à 2,96, différence de risque non statistiquement significative).

Dans leurs expériences en laboratoire, les chercheurs ont découvert que «désactiver» le gène RAD51D rendait les cellules tumorales plus sensibles à l’olaparib.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs ont conclu que le test de la mutation RAD51D peut être utile chez les femmes atteintes du cancer de l’ovaire et leurs familles. Ils estiment que seulement environ 0,6% des personnes atteintes d’un cancer de l’ovaire dans la population générale auront des mutations dans RAD51D. Ils disent que ces personnes seront «facilement identifiables», car les tests génétiques deviennent «routiniers» et que leurs expériences suggèrent qu’ils pourraient convenir au traitement par inhibiteurs de la PARP.

Les chercheurs ont également commenté que l’identification des parents femelles qui portent la mutation peut être utile, car elle pourrait leur permettre d’envisager l’ablation chirurgicale de leurs ovaires – un choix fait par de nombreuses femmes avec des mutations BRCA, ils ont ajouté.

Conclusion

Cette étude fournit des preuves d’un rôle des mutations RAD51D dans le cancer de l’ovaire dans les familles touchées par le cancer de l’ovaire et du sein. D’autres études chez les personnes atteintes d’un cancer de l’ovaire sporadique (où il n’y a pas d’antécédents familiaux de la maladie), ainsi que d’autres familles touchées, permettront aux chercheurs de confirmer leurs résultats.

Il est important de noter que les mutations de RAD51D ne sont pas courantes dans la population générale, avec environ 0,1% de femmes (1 sur 1 000) estimées être des porteurs. Bien que les femmes qui portent des mutations dans RAD51D ont un risque accru de cancer de l’ovaire, tous les porteurs ne développeront pas la maladie. Les chiffres de Cancer Research UK suggèrent que les porteurs d’une mutation RAD51D ont une chance sur 11 de développer la maladie, comparativement à un risque de 1 sur 70 dans la population générale.

Il est également intéressant de noter que seulement 0,6% de toutes les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire portent des mutations dans RAD51D. Les mutations de cette étude étaient plus fréquentes chez les femmes de familles ayant des antécédents de cancer de l’ovaire, ce qui suggère que si le dépistage génétique de ces mutations devait être effectué, elles cibleraient probablement les femmes ayant de forts antécédents familiaux de cancer de l’ovaire.

Basé sur leurs résultats, les chercheurs suggèrent que les médicaments inhibiteurs de PARP peuvent être utiles chez les femmes atteintes de cancer de l’ovaire qui ont des mutations RAD51D. Cancer Research UK rapporte que ces médicaments se sont déjà révélés prometteurs dans le traitement des femmes atteintes des types de cancer de l’ovaire ou du sein associés aux gènes BRCA1 et BRCA2. Cependant, les inhibiteurs de PARP sont actuellement sans licence, des médicaments expérimentaux. D’autres essais cliniques seront nécessaires pour examiner leur efficacité chez les femmes présentant des mutations RAD51D.

Ce type d’étude donne aux chercheurs et aux médecins un meilleur aperçu du cancer de l’ovaire et peut aider à identifier les personnes les plus à risque tout en adaptant les traitements pour en tirer le meilleur profit.