Infections dues à Scedosporium apiospermum et Scedosporium prolificans chez les receveurs d’une greffe: caractéristiques cliniques et impact de la thérapie par agents antifongiques sur les résultats

Contexte Des caractéristiques uniques, l’impact du traitement avec des agents antifongiques et le résultat d’infections à Scedosporium ont été évalués chez des receveurs de transplantation. Méthodes Les patients comprenaient un total de receveurs de greffe avec des infections à Scedosporium, y compris des patients de nos institutions. , Université du Maryland [Baltimore], Centre médical de l’Université de Duke [Durham, Caroline du Nord], Emory University [Atlanta, GA] et Hôpital Gregorio Marañón [Madrid, Espagne] et rapportés dans la littérature. Dans l’ensemble,% des infections chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques et% des infections chez les receveurs de greffe d’organe étaient disséminées. Les receveurs de greffe de trachéostomie étaient plus susceptibles d’avoir des infections causées par Scedosporium. prolificans P =, avoir une oreille le début de l’infection P =, être neutropénique P & lt; P = Le taux de mortalité chez les transplantés atteints de scédosporiose était de% Dans un modèle de régression logistique utilisant l’amphotéricine B comme traitement de comparaison, le voriconazole était associé à une tendance vers de meilleurs rapports de chances de survie [OR],; P = Présence d’infection disséminée OU,; P = survie inférieure prévue, et la réception de la chirurgie d’appoint en tant que traitement OU; Conclusions: les infections à Scedosporium chez les receveurs de greffe ont été associées à un taux élevé de dissémination et à un mauvais résultat global. L’utilisation de nouveaux agents triazolés mérite d’être considérée comme une modalité thérapeutique pour ces infections.

Scedosporium apiospermum, une forme anamorphe ou asexuée de Pseudallescheria boydii, est une moisissure saprophyte omniprésente qui peut facilement être isolée de diverses sources environnementales, par exemple, le sol, les eaux usées, l’eau polluée et la végétation en décomposition. Décrit comme pathogène humain et comme un agent du mycétome chez, S apiospermum a depuis été montré pour être associé à des infections disséminées, y compris celles impliquant le SNC [, -] L’habitat naturel d’une espèce apparentée – Scedosporium prolificans, considéré comme un champignon dématié – est moins bien caractérisé, bien que ce dernier soit également un saprophyte du sol Le spectre des infections à S prolificans va des infections localisées impliquant l’os et les articulations habituellement chez les individus immunocompétents aux infections disséminées les plus fréquentes chez les patients neutropéniques Les espèces Scedosporium sont de plus en plus reconnues comme significatives. pathogènes, en particulier chez les hôtes immunodéprimés. Ces champignons représentent désormais ~% de tous infections à la moisissure non-Aspergillus chez les receveurs de greffes d’organes espèces Scedosporium sont généralement résistantes à l’amphotéricine BS prolificans, en particulier, est également résistante à la plupart des agents antifongiques actuellement disponibles [,,] Nous rapportons des cas de scedosporiose nos institutions Université de Pittsburgh Medical Center [Pittsburgh, Pennsylvanie], Université du Maryland [Baltimore], Duke University Medical Center [Durham, Caroline du Nord], Université Emory [Atlanta, GA], et Hôpital Gregorio Marañón [Madrid, Espagne] depuis , les données pour les receveurs de greffe d’organes et transplantés de cellules souches hématopoïétiques avec des infections à Scedosporium rapportées dans la littérature depuis ont été examinés Nos objectifs étaient d’évaluer les caractéristiques cliniques uniques, l’impact de la thérapie avec des agents antifongiques, et les variables influençant les résultats des infections à Scedosporium chez les greffés

Méthodes

La présente étude porte sur des cas d’infection à Scedosporium chez des transplantés à notre table d’établissement et des cas de scédosporiose dans la littérature chez des patients ayant subi une greffe et des patients qui n’avaient pas été traités. utilisé les termes «Scedosporium apiospermum» et «Scedosporium prolificans» Les termes de recherche supplémentaires comprenaient «Pseudallescheria boydii», «Allescheria boydii», «Monosporium apiospermum», «Petriellidium boydii» et «Scedosporium inflatum». Ces derniers termes renvoient à une nomenclature antérieure ou autre. pour l’espèce Scedosporium Des cas supplémentaires ont été identifiés par l’examen des bibliographies des articles originaux

Tableau View largeTélécharger la lameCaractéristiques cliniques des receveurs de transplantation d’organes atteints d’infections à Scédosporium de nos institutionsTable View largeDownload slideCaractéristiques cliniques des receveurs de transplantation d’organes atteints d’infections à Scedosporium de nos établissementsLa recherche s’est limitée aux articles publiés dans ou après pour refléter avec précision les tendances actuelles des régimes immunosuppresseurs et des pratiques cliniques et pour inclure les cas impliquant un traitement antifongique traditionnel, par exemple la thérapie à l’amphotéricine B pour la comparaison avec des cas de nouveaux médicaments, par exemple les agents triazoliques. En outre, bien que S apiospermum soit un agent pathogène depuis le début des été des descriptions de mycétome Enfin, S prolificans n’a pas été reconnu comme pathogène humain jusqu’à ce que Deux des auteurs SH et NS extrait indépendamment les données pour les cas dans la littérature Les cas ont été inclus si l’identification mycologique du champignon a été confirmée par culture et la preuve d’une infection invasive a été documentée La dissémination a été définie comme l’isolement du champignon à partir de cultures sanguines, l’atteinte du SNC ou l’infection de sites non contigus La détermination du délai d’apparition après la transplantation a été faite sur la base de cas individuels détaillés; les données résumées, dans lesquelles seule une moyenne ou une fourchette pour une cohorte de patients a été fournie, ont été exclues de cette analyse. Le délai d’apparition de l’infection chez les patients ayant reçu une greffe a été comparé à celui des transplantés Dans les caractéristiques épidémiologiques de l’aspergillose invasive chez les receveurs de greffes d’organes ont déjà été documentés en utilisant des intervalles similaires comme une coupure Analyse statistique Variables catégorielles ont été comparées en utilisant le test exact de Fisher ou χ test Les variables continues ont été comparées en utilisant le test t de Student Un modèle logistique a été développé pour évaluer l’effet de la thérapie antifongique primaire sur la mortalité. Des facteurs significativement associés au résultat, à savoir la présence d’une infection disséminée et la réception d’une chirurgie adjuvante, ont été ajoutés au test de Mann-Whitney. modèle Le traitement a été ajouté au modèle en tant qu’ensemble de variables indicatrices, l’amphotéricine B groupe de comparaison Les patients qui n’ont pas reçu de traitement antifongique ont été exclus du modèle Le logiciel Stata, version Stata, a été utilisé pour toutes les analyses statistiques

Résultats

Un total de cas d’infection à Scedosporium chez les receveurs de greffe a été identifié; il s’agissait de cas impliquant des receveurs de greffe d’organes, y compris des cas dans nos établissements et des cas impliquant des receveurs de greffe [,,,,, -] Des cas supplémentaires chez des receveurs non transplantés ont été identifiés avec des critères de recherche similaires [-,,,,,,, ,,, -], et ces cas sont discutés principalement pour discerner les caractéristiques uniques de la scedosporiose chez les receveurs de greffe, par rapport aux autres hôtes. Caractéristiques épidémiologiques et démographiques des receveurs de greffe d’organe,% étaient des receveurs de greffe rénale, y compris des receveurs de greffe de rein et de Parmi les receveurs de transplantation, y compris les greffés cœur-poumon,% étaient des receveurs de greffe de foie,% étaient des receveurs de greffe de poumon et% étaient des receveurs de greffe d’intestin grêle. Cinquante-cinq pour cent des patients avaient reçu de la cyclosporine A et% recevaient de l’azathioprine sans tableau d’agent inhibiteur de la calcineurine Tous sauf un de la greffe d’organe les receveurs recevaient des corticostéroïdes au début de l’infection. Quarante-neuf pour cent avaient déjà eu des épisodes de rejet, et% avaient déjà reçu un tableau prophylactique antifongique. En tout,% des infections chez les transplantés étaient dues à S apiospermum et prolificans dans les cas, l’isolat de Scedosporium n’a pas spécié Le délai médian de la transplantation à l’apparition de l’infection chez les receveurs de transplantation d’organes était de mois, mois pour les patients atteints d’infection à S apiospermum et mois mois, mois pour les patients avec S prolificans infection

Table View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques de la greffe de cellules souches hématopoïétiques avec des infections à ScedosporiumTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques de la greffe de cellules souches hématopoïétiques HSCT et les receveurs de greffe d’organes avec des infections à ScedosporiumSelon les receveurs HSCT, le type de greffe de cellules souches n’était pas spécifié pour les patients; Soixante-sept pour cent des receveurs de HSCT étaient neutropéniques, et% avaient déjà eu des greffes de greffe-contre-hôte de HSCT, comparativement aux receveurs de greffe d’organe, étaient significativement plus susceptibles de avoir reçu une prophylaxie antifongique antérieure% vs%; P =, être neutropénique% vs%; P & lt; , et d’avoir des infections dues à S prolificans% vs%; P = Tableau Les infections à Scedosporium sont survenues significativement plus tôt après la greffe chez les receveurs de greffe de CSH, comparés aux receveurs de greffe d’organe, délai médian d’apparition, vs mois; P = Cette différence peut être liée au fait qu’une neutropénie est survenue chez les receveurs de HSCT au même moment. Globalement,% des infections chez les receveurs de greffe et% des infections chez les transplantés d’organes sont survenus quelques mois après la transplantation. cohorte ont été associés à un délai significativement plus long à l’apparition des infections à Scedosporium après la durée médiane de la transplantation à l’apparition, mois, par rapport à ceux qui ont reçu des transplantations dans ou plus tôt la cohorte plus tôt; temps médian d’apparition, mois; P = Quatre-vingt-deux pour cent de toutes les infections à Scedosporium de la cohorte précédente sont survenues dans les mois suivant la transplantation, mais dans la cohorte actuelle, seulement% des infections à Scedosporium sont survenues en quelques mois P = Pour les infections à S apiospermum, le délai médian dans la cohorte actuelle, par rapport aux mois de la cohorte précédente P = Pour les infections à S prolificans, le délai médian de survenue était de mois dans la cohorte actuelle et de mois dans la cohorte précédente P = Manifestations cliniques En tout,% des infections à Scedosporium en transplantation d’organe Les autres infections comprenaient celles des patients ophtalmiques, celles du péritoine / de l’abdomen, des infections cardiaques, des infections à anévrismes mycosiques et une infection des sinus Les receveurs de transplantation d’organe avec une infection à S prolificans étaient plus susceptibles d’avoir une fongémie [%] rouge avec ceux avec infection à S apiospermum [%] de P = infection disséminée et atteinte du SNC, pulmonaire et cutanée chez%,%,% et% des receveurs de HSCT, respectivement endocardite, anévrysme mycotique, infection oculaire et infection articulaire F = En cas de stratification par la maladie de l’hôte sous-jacente, les receveurs de greffe différaient significativement des autres hôtes immunodéprimés en ce qui concerne la fréquence de l’infection disséminée, la fongémie et atteinte pulmonaire et cutanée, mais pas en rapport avec la table d’infection du SNC La participation du SNC était présente chez% des patients infectés par le VIH,% des patients immunocompétents,% des patients atteints de malignités hématologiques,% des receveurs de greffe d’organe et% de HSCT destinataires P & gt; Syndrome pseudo-septicémique avec hypotension a été documentée exclusivement chez les patients atteints de malignité hématologique et chez les receveurs de HSCT en% et en%, respectivement; il n’a pas été documenté dans d’autres tableaux d’hôtes immunodéprimés Treize pour cent de tous les patients neutropéniques étaient hypotensifs, comparé à% des patients non neutropéniques P =

Tableau View largeTélécharger slideClinical variables chez les patients atteints d’infections à Scedosporium stratifiées par l’affection hôte sous-jacenteTable View largeTélécharger les variables cliniques chez les patients infectés par Scedosporium stratifiés par la condition hôte sous-jacenteOutcome Le taux de mortalité chez tous les receveurs de transplantation avec scedosporiose Chez les patients atteints d’infections à S. apiospermum, le taux de mortalité global était de% de% chez les patients avec infection à S apiospermum et de% chez les patients avec infection à S proli chez les receveurs de greffe ont été analysés, infection disséminée P & lt; P =, fongémie P = et insuffisance rénale P = étaient significativement associés à un taux de mortalité plus élevé en analyse univariée Chirurgie comme traitement d’appoint P = table de mortalité inférieure présumée Parmi les patients présentant des lésions pulmonaires, qui ont survécu à une chirurgie adjuvante, comparés avec des patients qui n’ont pas été opérés P = Parmi les patients présentant des lésions du SNC, ceux qui ont subi une chirurgie ont survécu, par rapport à ceux sans chirurgie.

Variantes associées à la mortalité chez les greffés recevant une scédosporioseTous les receveurs d’une transplantation – sauf ceux qui sont décédés soit peu de temps après le diagnostic, soit chez lesquels le diagnostic a été établi à l’autopsie – ont reçu un traitement antifongique Antifongique primaire Dans tous les cas, les agents antifongiques susmentionnés ont été utilisés initialement ou dans les jours suivant l’utilisation d’un autre agent et ont été poursuivis en tant que traitement primaire pour le traitement de l’amphotéricine B chez les receveurs de greffe, l’itraconazole et le voriconazole. Les taux de mortalité différaient significativement entre les patients traités par l’amphotéricine B, l’itraconazole ou le voriconazole. Dans le modèle de régression logistique qui considérait l’amphotéricine B comme traitement de comparaison, l’administration de voriconazole avec une forte tendance vers une meilleure survie OU; % CI, -; P = Itraconazole thérapie OU, % CI, -; P = n’était pas significativement différent du traitement par l’amphotéricine B en ce qui concerne la survie L’infection disséminée était la seule variable associée à une survie plus faible. % CI, -; P = dans ce modèle Lorsque la chirurgie d’appoint a été ajoutée au modèle, infection disséminée OU,; % CI, -; P = et chirurgie OU, % CI, -; P = influencé indépendamment le résultat L’utilisation de voriconazole, quand contrôlé pour ces variables, a continué à être associée à une tendance vers une meilleure survie P = Quand la mortalité a été analysée pour les receveurs de transplantés avec des infections à S apiospermum seulement, infection disséminée P & lt; Dans un modèle de régression logistique, en utilisant ceux recevant le traitement à l’amphotéricine B comme groupe de comparaison, la survie était plus grande chez les patients recevant du voriconazole, mais cette différence n’atteignait pas la signification statistique. % CI, -; P = infection disséminée uniquement OU; % CI, -; P = pronostic indépendant de la survie chez les greffés infectés par S prolificans, mort Fungemia P = début de l’infection après transplantation P = corrélé avec un taux de mortalité plus élevé De patients traités par amphotéricine B, mort Trois patients dont le décès est survenu ont reçu le voriconazole Ces chiffres, cependant, étaient trop petits pour la modélisation logistique

Discussion

Chez les souris immunodéprimées à l’hydrocortisone, aucune différence de mortalité associée à l’infection à S apiospermum n’a été observée dans les groupes d’animaux Nous montrons que le temps écoulé entre la transplantation et le début de l’infection à Scedosporium chez les greffés a augmenté ces dernières années Ces tendances sont largement parallèles à celles rapportées pour l’aspergillose invasive chez les receveurs de greffe et les receveurs de greffe d’organes Il est possible qu’une prophylaxie antifongique plus fréquente par l’amphotéricine B ou l’itraconazole après la transplantation ces dernières années ait retardé l’apparition de ces infections. ont également sélectionné des espèces de Scedosporium, parce que ces champignons sont apparus comme pathogènes chez les patients recevant de l’amphotéricine B, fluconazole ou itraconazole [,,] Nos données montrent que, bien que les receveurs de greffe recevant une prophylaxie antifongique aient eu plus tard des infections à Scedosporium , par rapport chez ceux qui n’ont pas reçu de prophylaxie antifongique, le délai médian d’apparition, vs mois, la proportion de patients ayant reçu une prophylaxie antifongique dans la cohorte actuelle% ne différait pas significativement de celle de la cohorte antérieure de patients% si survie prolongée des patients transplantés, l’apparition tardive d’autres facteurs de risque, par exemple, la réaction du greffon contre l’hôte, ou encore des facteurs mal définis expliquent l’augmentation du délai avant l’apparition de l’infection à Scedosporium après la transplantation reste à déterminerLes espèces de spores sont résistantes ou ont une sensibilité erratique au polyène agents antifongiques, tels que l’amphotéricine B Les nouveaux agents triazoles, cependant, ont démontré une activité supérieure contre S apiospermum [, -] Voriconazole était plus puissant que l’amphotéricine B, fluconazole, flucytosine, itraconazole et kétoconazole [,,] La CMI du voriconazole pour Les isolats de S apiospermum ont varié de – μg / mL [,,] Les plus récents triazoles ravuconazole, posaconazo le, et le voriconazole étaient tous actifs contre S apiospermum, avec des CMI moyennes géométriques de, et μg / mL, respectivement; aucun de ces agents avait un MIC & gt; μg / mL pour toute souche Une résistance croisée a été observée entre tous les azoles sauf le posaconazole, suggérant que, pour S apiospermum, le mécanisme d’action ou de résistance au posaconazole pourrait être différent de celui des autres azolés Les échinocandines une certaine activité contre S apiospermum, avec des CMI allant de – μg / mL S prolificans, d’autre part, est largement résistante aux agents antifongiques actuellement disponibles Le voriconazole a montré une activité in vitro, cependant, et le triazole expérimental UR-Uriach Une combinaison de terbinafine et de voriconazole a été synergique in vitro Une immunosuppression profonde et souvent irréversible chez l’hôte, la survenue fréquente d’une infection disséminée et l’absence d’un traitement antifongique efficace rendent les infections à Scedosporium parmi les Les mycoses invasives les plus difficiles à traiter Dans l’ensemble, le taux de mortalité des transplantés atteints d’infections à Scedosporium était de Notre étude Ajustée pour l’infection disséminée, la thérapie avec le voriconazole, comparée au traitement à l’amphotéricine B, était associée à un taux de mortalité plus faible, une différence proche de la signification statistique P = Les taux de mortalité associés aux traitements avec l’itraconazole et d’autres antifongiques étaient cependant Lorsque inclus dans le modèle de régression logistique, la réception de la chirurgie d’appoint a présagé indépendamment un meilleur taux de survie parmi les receveurs de transplantation avec table de scédosporiose Un biais potentiel peut néanmoins avoir existé dans la sélection des patients à subir une chirurgie débridement, par exemple, ils ont pu être sélectionnés en raison d’un meilleur rendement ou parce qu’ils avaient un foyer d’infection amovible. Cependant, l’utilisation du traitement par le voriconazole, comparativement au traitement par l’amphotéricine B, continuait d’être associée à une baisse de mortalité cancer du poumon. pour la chirurgie et d infection disséminée En résumé, les infections à Scedosporium chez les receveurs de greffe étaient associées à un taux élevé de dissémination; ont été associés à une apparition plus tardive chez les patients ayant reçu une greffe au cours des dernières années, comparativement à ceux ayant reçu une greffe plus tôt; et ont été associés à un résultat lamentable globalement HSCT bénéficiaires, par rapport aux receveurs de transplantation d’organes, étaient plus susceptibles d’avoir des infections à S prolificans et la fongémie L’utilisation de la thérapie voriconazole semblait présager un meilleur résultat Nous tenons toutefois à souligner que ces données sont basées sur un Cependant, compte tenu de l’activité in vitro des nouveaux agents triazolés, ces médicaments méritent d’être considérés comme une modalité thérapeutique de choix pour les infections à Scedosporium.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels SH et GF sont sur le bureau du conférencier pour Pfizer BDA est sur le bureau du conférencier pour Enzon, Pfizer, Merck, Fujisawa et Eisai Medical Research, et elle a reçu une subvention de Enzon et Fujisawa JS a reçu une subvention de Merck et Fujisawa et est sur le bureau du Président pour Pfizer, Merck, et Fujisawa NS a reçu le soutien de la subvention d’Enzon et Merck Tous les autres auteurs: pas de conflits