Infusion continue de doses accrues de désoxycholate d’amphotéricine B: une étude d’observation ouverte

Amphotéricine B désoxycholate AmB-d reste un pilier de la thérapie antifongique pour les patients immunodéprimés, en dépit d’être associé à une toxicité liée à la thérapie significative Comme la perfusion continue d’AmB-d est mieux tolérée que l’administration traditionnelle pendant heures, nous avons évalué l’escalade de l’AmB-d dose chez les patients neutropéniques, pour lesquels la dose initiale d’AmB-d mg / kg / jour a été progressivement augmentée en mg / kg / jour lorsque la fonction rénale est restée stable et que le médicament a été toléré site Internet. La durée de la thérapie AmB-d était de plusieurs jours, – jours Les réactions liées à la perfusion accompagnaient & lt;% des perfusions AmB-d Vingt-sept patients avaient une clairance de la créatinine diminuée pendant la thérapie AmB-d A-diminution de la clairance de la créatine a été observée chez les patients, et la diminution était dose-limitante chez le patient seul; aucune dialyse n’était nécessaire En conclusion, la perfusion continue d’AmB-d augmentée en mg / kg / jour ne semble pas causer d’altération supplémentaire des fonctions vitales et être bien tolérée par la plupart des patients

L’incidence des infections fongiques systémiques opportunistes a considérablement augmenté au cours des dernières années et, actuellement, les infections fongiques opportunistes constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients neutropéniques Malgré les progrès dans le développement de nouveaux agents, l’amphotéricine B reste la pierre angulaire Cependant, l’utilisation clinique est entravée par la toxicité intrinsèque de la molécule, qui provoque dans certains cas un dysfonctionnement des organes limitant la dose, ainsi que l’insolubilité du médicament dans l’eau, ce qui nécessite l’ajout du détergent désoxycholate. ou lipides pour administration aux humains Bien que les formulations lipidiques soient associées à moins d’effets secondaires, elles sont coûteuses et ne sont probablement pas plus efficaces que le désoxycholate AmB AmB-d Traditionnellement, AmB-d est administré en -h infusions sur la base du l’hypothèse selon laquelle la sévérité et la fréquence des effets secondaires associés augmentent au cours d’une nistration Néanmoins, des doses quotidiennes de & gt; Récemment, il a été démontré que la perfusion continue d’AmB-d réduit l’incidence de la néphrotoxicité et des effets secondaires liés à la perfusion, comparativement à l’administration traditionnelle de la même quantité de médicament par rapport à la – h Cette découverte suggère la possibilité d’une nouvelle augmentation des doses, qui pourrait offrir un bénéfice thérapeutique, car les données cliniques issues d’études sur des humains et d’expériences sur des animaux neutropéniques ont montré une efficacité dose-dépendante de l’AmB-d. connaissances limitées, cependant, sur la sécurité et la tolérance de l’AmB-d dose-augmentée Ces questions ont été adressées dans la présente étude observationnelle ouverte, qui a impliqué une cohorte de patients immunodéprimés adultes, dont la plupart ont eu neutropénie induite par chimiothérapie, à AmB-d a été administré par perfusion continue pour le traitement d’une infection fongique systémique avérée, probable ou possible

Patients et méthodes

Population étudiée Tous les patients vieillissent, & gt; années dans notre centre de référence en soins tertiaires pour adultes en médecine interne Hôpital universitaire de Zurich, Suisse, y compris ceux de l’unité de soins intensifs, étaient admissibles à l’étude si les médecins traitants considéraient le traitement par AmB comme nécessaire. & lt; mL / min , une durée estimée d’un traitement antifongique de

Tableau View largeTélécharger la diapositive Caractéristiques démographiques de base et paramètres de laboratoire pour les patients dans une étude sur l’amphotéricine B désoxycholate AmB-d augmentation de la doseTable View largeTélécharger la diapositive Caractéristiques démographiques de base et paramètres de laboratoire des patients dans une étude sur l’amphotéricine B désoxycholate AmB-d de l’étude, mg / kg de AmB-d Fungizone; Bristol-Myers Squibb a été administré en mL de% dextrose, sans additifs, à travers une ligne intraveineuse séparée par perfusion continue. Administration de médicaments pour prévenir les frissons ou la fièvre a été découragée ce jour; Pour réduire la néphrotoxicité, tous les patients ont reçu une dose supplémentaire de solution saline toutes les heures, autant que possible. Le protocole initial a permis l’augmentation de la dose le jour, lorsque la fonction rénale La dose quotidienne a été augmentée de mg tous les deux jours, tant que la fonction rénale est restée stable, c.-à-d. une augmentation du taux de créatinine sérique de ⩽ μM en h a été observée et le médicament était encore toléré. Pour des raisons pratiques, la dose a été augmentée par la même quantité de médicament, quel que soit le poids du patient; Après l’inclusion des patients avec une dose cible de mg / kg / jour, une analyse intermédiaire a montré que l’escalade de dose n’était pas problématique chez chaque patient. En conséquence, le protocole a été modifié pour permettre une dose cible de mg / kg / jour et une nouvelle augmentation de la dose, en commençant jour après jour par mg par jour, à condition que le taux de créatinine sérique n’augmente pas de plus de μM par jour. l’analyse a confirmé une fois de plus que l’augmentation de la dose n’était pas problématique et qu’une dose maximale de mg / kg / jour était ciblée. Le potassium a été complété par une perfusion continue pour maintenir un taux plasmatique de ⩾mM.Le bicarbonate de sodium a été administré administration continue Tous les patients, sauf les patients, ont été traités par une monothérapie antifongique. Parmi ces patients, un a été traité avec une association d’AmB-d et de flucytosine en raison de la méningite cryptococcique, et l’autre a reçu AmB-d en combinaison avec la caspofungine et la flucytosine à cause d’une aspergillose potentiellement mortelle du sinus maxilaire, avec invasion orbitaire et cérébrale; les deux patients ont été inclus dans le groupe de dose mg / kg. effets indésirables liés au médicament et mesures des résultats La survenue de frissons, de frissons, de vomissements et de réactions fiévreuses a été surveillée de façon prospective et les patients ont été interviewés régulièrement. schémas pour tout autre effet indésirable La température corporelle a été mesurée avec des thermomètres à membrane tympanique au moins deux fois par jour; la fièvre a été définie comme une température centrale de & gt; ° C Les niveaux de sodium, de potassium et de créatinine ont été mesurés quotidiennement; les niveaux de magnésium et de bicarbonate ont été mesurés tous les deux jours; et les paramètres hématologiques et les taux de protéine C réactive, les transaminases hépatiques, la phosphatase alcaline, la bilirubine, le calcium, l’albumine, le cholestérol total et les triglycérides ont été mesurés au moins sur une base hebdomadaire Toutes les mesures ont été effectuées selon les Critères de Toxicité Communs du National Cancer Institute disponibles sur: http: // ctepcancergov / reporting / ctchtml L’efficacité a été surveillée pour la mortalité globale et la mortalité due aux infections fongiques invasivesAnalyse statistique Tous les patients qui ont complété l’escalade de dose à ⩾ mg / kg / jour Les résultats ont été comparés en utilisant le test d’analyse de variance de Kruskal-Wallis ou le test de Friedman avec les comparaisons multiples de Dunn après le test, selon le cas, tandis que les variables discontinues ont été comparées. ont été comparés avec le test for pour tre Les calculs statistiques ont été effectués à l’aide du logiciel InStat, version GraphPad P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

Population étudiée Un total de patients a été inclus dans le chiffre de l’étude. Dix patients n’ont pas complété la dose de mg / kg / jour à ⩾ mg / kg / jour: les patients sont décédés pendant l’augmentation de la dose de AmB-d dans la leucémie myéloïde aiguë. tous les patients; les patients ont arrêté l’utilisation du médicament parce que le nombre de globules blancs s’est rétabli, ce qui rend le traitement par AmB-d inutile; et l’escalade de la dose a été interrompue prématurément chez les patients à cause d’une violation du protocole, bien qu’aucun dysfonctionnement organique n’ait été observé et que le médicament ait été bien toléré. Les patients neutropéniques à l’étude ont donc pu être évalués. Les infections fongiques invasives ont été vérifiées par culture chez des patients présentant des infections pulmonaires dues à des espèces d’Aspergillus, une aspergillose du sinus maxillaire et du poumon, une histoplasmose disséminée et une infection à Cryptococcus neoformans disséminée.

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveTaral Diagramme montre le flux de patients une fois entré sur l’étude AmBD-D, amphotéricine B désoxycholateFigure Voir grandTélécharger diapositiveTrial profil Diagramme montre flux de patients une fois entré sur l’étude AmBD-d, amphotéricine B désoxycholateDurée du traitement Comme indiqué dans le tableau, la durée Pour les patients débutants, l’augmentation de la dose en mg / kg / jour a nécessité une médiane de plusieurs jours, jours. Une augmentation de la dose était possible sans délai chez les patients. Chez les patients recevant concomitamment des aminoglycosides, un Le taux de créatinine sérique entraînait des retards et des jours jusqu’à ce que la dose cible soit atteinte. Avec le protocole modifié, l’augmentation de la dose était plus rapide: une médiane de plusieurs jours était nécessaire pour que les patients restants atteignent une dose journalière de mg / kg, L’escalade de la dose était possible sans délai pour tous ces patients. n groupe mg / kg / jour Chez les patients, il y avait un retard d’un jour en raison de l’augmentation des enzymes hépatiques et, chez un autre patient, l’augmentation de la dose en mg / kg / jour a été interrompue en mg / kg / jour. Voir la section «Paramètres de laboratoire» ci-dessous. L’augmentation de la dose a été complétée en jours-jours dans le groupe mg / kg / jour et elle a été retardée chez les patients uniquement en raison de la néphrotoxicité pendant l’utilisation concomitante de flucytosine et d’aminoglycosides.

Données de données pour les patients qui ont reçu un amphotéricine B désoxycholate et des médicaments néphrotoxiques concomitantsTable View largeTélécharger les données pour les patients qui ont reçu un amphotéricine B désoxycholate AmB-d médicaments et médicaments concomitants néphrotoxiquesAprès l’escalade de la dose a été terminée, un traitement antifongique a été maintenu pour – jours dans le groupe mg / kg / jour, – jours dans le groupe mg / kg / jour, et – jours dans le groupe mg / kg / jour La dose quotidienne d’AmB-d a dû être réduite après l’achèvement de l’augmentation de la dose chez les patients: Chez les patients, des aminoglycosides ont été utilisés de façon concomitante, tandis que chez les patients, la vancomycine a été administrée en complément. L’administration de médicaments pour prévenir les frissons ou la fièvre a été découragée le jour du traitement antifongique pour évaluer les toxicités liées à la perfusion. avec des réactions liées à la perfusion Dix-sept patients% avaient des frissons et / ou de la rigueur le jour ou des nausées chez les patients% I Une réaction fébrile a été notée au cours du traitement chez le patient. Chez le patient, une décompensation respiratoire s’est produite après des jours de traitement antifongique et était probablement due à la grande quantité de perfusion administrée. Paramètres de laboratoire L’évolution de la fonction rénale pendant la dose le suivi est indiqué dans le tableau Vingt-sept patients% avaient une clairance de la créatinine diminuée pendant la thérapie AmB-d Seize patients% avaient des valeurs inférieures à la valeur initiale, dont% dans le groupe mg / kg / jour , dont% dans le groupe mg / kg / jour, et% dans le groupe mg / kg / jour P = Cinq patients% avaient une valeur fois inférieure à la valeur de base: dans le groupe mg / kg / jour , dans le groupe mg / kg / jour, et dans le groupe mg / kg / jour P = Chez le patient, le taux sérique de créatinine a augmenté brusquement à μM, nécessitant l’arrêt de l’augmentation de la dose. Après l’achèvement de l’augmentation de la dose, les taux de clairance de la créatinine n’ont diminué que légèrement, mais les décès étaient cliniquement insignifiants dans la plupart des Patient dans le groupe mg / kg / jour présentant une augmentation significative du taux de créatinine sérique lors du développement d’un choc septique dû à Enterococcus faecalis Aucun hémodialyse nécessaire au patient Une augmentation dose-dépendante de la supplémentation quotidienne en potassium nécessaire a été observée, de même que En outre, une supplémentation en bicarbonate de sodium était nécessaire pour les patients% en raison du développement d’acidose tubulaire [%] de ces patients étaient dans le groupe mg / kg / jour, [ %] étaient dans le groupe mg / kg / jour et [%] dans le groupe mg / kg / jour [P & lt; ] Une hypomagnésémie nécessitant une substitution du magnésium est survenue chez les patients dont% étaient dans le groupe mg / kg / jour, dont% dans le groupe mg / kg / jour, et dont% dans le groupe mg / kg / jour P =

Tableau Vue largeTélécharger la diapositiveRésumé des données sur la néphrotoxicité pour les receveurs de l’amphotéricine B désoxycholate AmB-dTable Voir grandTélécharger la diapositiveRésumé des données sur la néphrotoxicité pour les receveurs de l’amphotéricine B désoxycholate AmB-dLes modifications des taux d’enzymes hépatiques sont présentées dans le tableau. être cliniquement insignifiant Il y avait, cependant, une augmentation significative du niveau de phosphatase alcaline sérique dans le tableau de la population globale

Vue de la table grandTélécharger la diapositiveRésumé des données sur l’hépatotoxicité chez les receveurs de l’amphotéricine B désoxycholate AmB-dTable Voir grandTélécharger la diapositiveRésumé des données sur l’hépatotoxicité chez les receveurs de l’amphotéricine B désoxycholate AmB-dOnly patient qui était dans le groupe mg / kg / jour avait une hépatotoxicité qui avait une leucémie myéloïde aiguë, avait une fonction hépatique normale avant le traitement antifongique Alors qu’il recevait le médicament à une dose de mg / kg, élévation asymptomatique du niveau d’enzyme hépatique a été noté Cependant, l’escalade de dose a été poursuivie, car la fonction hépatique du patient stabilisés et demeurés à des niveaux accrus pendant toute la durée du traitement. Les taux d’alanine aminotransférase étaient – U / L de base, UL, les niveaux d’aspartate aminotransférase étaient – U / L baseline, U / L, et les niveaux de phosphatase alcaline étaient – U / L base, U / L Tous les niveaux sont revenus à la normale après l’arrêt du traitement. La réexposition à une faible dose d’AmB-d a entraîné une augmentation rapide dans les niveaux avec un retour subséquent à des niveaux normaux lorsque le médicament a été définitivement interrompu. Conclusion Vingt-quatre patients étaient vivants à la fin du traitement Quatre patients dans le groupe mg / kg / jour, patients dans le groupe mg / kg / jour, et les patients du groupe mg / kg / jour sont décédés pendant la période de traitement P = décès non lié à une infection fongique chez tous ces patients Cependant, des champignons invasifs ont été trouvés à l’autopsie chez des patients du groupe mg / kg / jour et le groupe mg / kg / jour Deux mois après la fin du traitement antifongique, les patients étaient encore en vie Deux patients sont décédés de la progression de la maladie non liée à une infection fongique leucémie aiguë dans les deux

Discussion

Des études animales et des résultats limités d’essais cliniques ont démontré l’efficacité dose-dépendante d’AmB , justifiant l’administration des doses maximales tolérées du médicament aux patients gravement malades Deux stratégies différentes sont actuellement utilisées pour réduire la dose -limitants, effets secondaires liés à la perfusion et dysfonctionnement des organes Dans la première, des formulations lipidiques d’AmB sont utilisées, et les résultats d’essais d’escalade de doses impliquant l’AmB liposomale ont été publiés récemment Cependant, les coûts énormes de ces formulations peuvent limiter et les études in vitro et les modèles animaux expérimentaux indiquent que les formulations lipidiques d’AmB ont une activité significativement plus faible que les AmB-d [, En conséquence, une dose quotidienne moyenne de mg / kg d’AmB liposomale s’est avérée avoir une efficacité thérapeutique comparable à celle d’une dose quotidienne moyenne de Dans une deuxième étude, AmB-d est administré par perfusion continue. Comparée à l’administration traditionnelle par voie h, la perfusion continue de médicament empêche une majorité de perfusion. Nous avons montré que la perfusion continue d’AmB-d à des doses progressivement augmentées jusqu’à mg / kg / jour est faisable, sûre et bien tolérée chez la plupart des patients. soit un effet secondaire lié à la perfusion et / ou des signes de dysfonctionnement organique, dans la plupart des cas, ces effets indésirables étaient généralement bénins et pouvaient être contrôlés par des mesures de soutien. Tableau montre la fréquence des effets secondaires liés à la perfusion et le degré de néphrotoxicité étude actuelle, comparée à celles observées dans les études sur le traitement par la dose standard et l’AmB liposomale à dose augmentée, l’AmB-d administré de façon conventionnelle et l’AmB-d administrée en continu. Dans l’ensemble, le degré de néphrotoxicité et l’incidence des effets secondaires liés à la perfusion des frissons, de la rigueur ou des nausées semblent comparables à ceux obtenus avec AmB liposomale [,,] et des doses plus faibles d’AmB continuellement perfusé. -d Les effets secondaires liés à la perfusion sont survenus principalement au cours des premières heures du traitement et ne se sont pas reproduits plus tard au cours de l’augmentation de la dose. Les toxicités liées à la perfusion peuvent être médiées par les cytokines . en raison d’une induction / libération retardée de tels médiateurs, comme cela a été suggéré ailleurs

geDownload slideFréquence des effets secondaires liés à la perfusion et néphrotoxicité lors de la réception du traitement par amphotéricine B amB liposomale, AmB désoxycholate amB conventionnellement administré AmB-d et perfusion continue AmB-d AM AmB-dAmB affecte les structures glomérulaires et tubulaires Vasoconstriction induite par AmB aiguë de les artérioles intrarénales diminuent le débit sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire, et cet effet peut être favorisé par une hyponatrémie concomitante. Par conséquent, la perfusion saline améliore la fonction rénale et augmente la tolérance à l’AmB . Bien que la plupart des effets indésirables du médicament impliquent une fonction rénale, une diminution de la clairance de la créatinine a été observée chez les patients seuls. Ceci est remarquable, car de nombreux patients ont reçu simultanément une néphrotoxicité. agents, et des patients develo Dans une étude récente, l’utilisation de la cyclosporine a significativement diminué le niveau de clairance de la créatinine sérique chez les patients traités par perfusion continue d’AmB-d Cependant, Dans la présente étude, les deux patients ayant reçu un traitement concomitant à la cyclosporine ont terminé sans délai l’augmentation de la dose d’AmB-d. Une surveillance étroite des patients recevant simultanément des médicaments néphrotoxiques est toutefois justifiée. Un deuxième mécanisme néphrotoxique est nécessaire. un effet directement toxique sur les cellules tubulaires rénales, entraînant une perméabilité membranaire accrue avec perte intracellulaire et tubulaire subséquente d’électrolytes, principalement de potassium et de magnésium Des études antérieures ont montré que le risque d’insuffisance rénale associé à l’AmB-d augmente avec un dysfonctionnement rénal préexistant, une hypovolémie, doses cumulatives élevées d’AmB, durée Cependant, il y a eu peu de néphrotoxicité glomérulaire supplémentaire chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes d’AmB-d allant jusqu’à – mg / kg, comparativement à ceux qui ont reçu des doses quotidiennes de mg / kg. Tableau kg Bien qu’il n’y ait pas de preuve évidente d’un dysfonctionnement glomérulaire dose-dépendant dans cette étude, il y avait un effet dose-dépendant sur la dysfonction tubulaire, qui a été démontré par une augmentation graduelle des besoins quotidiens en potassium et en pourcentage des patients ayant besoin de bicarbonate de sodium pour compenser l’acidose tubulaire Ces résultats suggèrent que l’épithélium tubulaire rénal peut être plus sensible aux fortes doses d’AmB-d que les cellules régulant le flux sanguin rénal et la filtration glomérulaire. garantit une approche méticuleuse qui implique la surveillance des niveaux de pH et d’électrolytes sériques, en particulier les niveaux de potassium, de bicarbonate et de magnésium; Contrairement à l’AmB liposomale, le traitement par AmB-d est rarement associé à l’effet hépatotoxique [,,]. Les augmentations des taux de bilirubine et de transaminases hépatiques étaient légères, asymptomatiques et cliniquement insignifiantes dans tous les cas. Cependant, certains de ces changements peuvent être liés aux effets de la chimiothérapie, aux schémas préparatoires pour la transplantation de moelle osseuse et aux épisodes septiques intercurrents, plutôt qu’à la réception d’AmB-. Plusieurs nouveaux agents antifongiques ont émergé ces dernières années et offrent des alternatives utiles à l’AmB Par exemple, l’itraconazole a une efficacité similaire à celle de l’AmB-d à une dose quotidienne moyenne de mg / kg chez les patients présentant une fièvre persistante et une neutropénie , et le voriconazole était encore plus efficace que l’AmB-d chez les patients atteints d’aspergillose invasive; Cependant, dans cette dernière étude, la dose quotidienne moyenne d’AmB-d était de mg / kg, et il y avait un large éventail de doses administrées – mg / kg / jour En supposant une efficacité dépendante de la dose d’AmB, il est concevable que Des doses plus élevées d’AmB-d pourraient aboutir à de meilleurs résultats cliniques, mais cela doit être testé davantage. Il est important de noter que la présente étude n’était pas suffisamment puissante pour évaluer l’efficacité clinique, et aucune conclusion concernant les résultats thérapeutiques ne devrait donc être tirée. Cependant, notre expérience de l’augmentation progressive des doses quotidiennes d’AmB-d administrée par perfusion continue, telle que rapportée ici, pourrait servir de base à de futurs essais comparatifs soigneusement conçus visant à définir la dose quotidienne optimale d’AmB-d et à déterminer si L’amélioration de l’efficacité de l’AmB-d compte tenu de la faible toxicité additionnelle du traitement AmB-d administré par perfusion continue, il semble justifié d’utiliser ce schéma pour la comparaison avec des formulations lipidiques d’AmB ou d’AmB. l’un des agents antifongiques les plus récents dans des essais comparatifs plus importants