L’utilisation d’Efavirenz n’est pas associée à un risque plus élevé de troubles dépressifs: une étude de cas de l’essai clinique randomisé ALIZE-ANRS

Contexte Efavirenz EFV est un médicament antirétroviral hautement actif, dont l’utilisation est associée à des effets indésirables neurosensoriels fréquents mais transitoires. Que l’utilisation de l’EFV soit associée au risque de dépression ou de suicide reste controversée. Hépatites virales était un essai randomisé d’une semaine impliquant des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine, inhibés par virologie, comparant le maintien d’un traitement contenant des inhibiteurs de la protéase à un traitement associant une fois par jour des sujets EFV, didanosine et emtricitabine. Les déterminants ont été étudiés à l’aide d’un modèle à risques proportionnels multivariés adapté au traitement antirétroviral, au sexe, à l’âge, au facteur de risque du VIH, aux antécédents de dépression, aux antécédents de dépression. désordre hépatique Des cas de dépression et de tentatives de suicide ont été observés pendant le traitement chez des patients [%] et des patients [%] traités par des inhibiteurs de la protéase et des EFV-. bras de traitement basés, respectivement; P = Dans le modèle des risques proportionnels, seul le taux de risque d’âge, par année plus jeune; % intervalle de confiance, – et un antécédent de rapport de risque de trouble dépressif; % d’intervalle de confiance, – étaient associés à un risque de troubles dépressifs La proportion de patients dépressifs%, déterminée sur la base des données du Centre d’études épidémiologiques-échelle de dépression, était stable pendant la période de suivi, sans différence entre les groupes de traitement Les patients ayant des antécédents de trouble dépressif étaient plus souvent déprimés% que ceux sans antécédents%; P = Conclusions La fréquence des troubles dépressifs était élevée dans cette population, mais les troubles n’étaient pas liés au traitement EFV L’âge plus jeune et les antécédents de dépression sont des déterminants importants de la dépression et devraient être pris en compte pour la détection précoce et la prise en charge

Efavirenz EFV, un puissant inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse avec une longue demi-vie plasmatique permettant une prise quotidienne unique, s’est avéré un composant très actif et bien toléré dans de nombreuses associations de traitements antirétroviraux Il est généralement bien toléré. des réactions indésirables, principalement précoces et transitoires, sont rapportées dans les essais cliniques et la pratique clinique, et pourraient conduire à l’arrêt du traitement De rares cas de dépression aiguë et d’idées ou de tentatives de suicide sont également rapportés chez les patients ayant des antécédents de dépression. est aujourd’hui largement utilisé, mais son association avec la dépression ou le suicide reste controversée Certaines études ont montré une forte prévalence des troubles dépressifs associés au traitement EFV et ont mis en garde contre de tels effets , alors que d’autres études ont conclu à l’absence d’association. troubles de l’utilisation et de la dépression [, -] Nous avons profité de la conception expérimentale d’un grand, contrôlée essai comparant le maintien d’un régime contenant un inhibiteur de la protéase PI à un passage à une association uniquotidienne d’EFV, de didanosine et d’emtricitabine, afin de déterminer si l’utilisation d’EFV est associée à une incidence plus élevée de troubles dépressifs, comparativement aux régimes

Méthodes

Les patients ont subi des évaluations cliniques et de laboratoire lors de la visite de dépistage, lors de la visite de référence, au cours de semaines et puis toutes les semaines par la suite jusqu’à la semaine. Nous avons activement recherché les erreurs et les données manquantes de tout type. Pendant les visites de suivi sur le site Le résultat principal de l’essai était la proportion de patients ayant un succès virologique, défini comme un taux plasmatique d’ARN du VIH & lt; copies / ml de la ligne de base à la semaine, les niveaux d’ARN VIH manquants étant pris en compte ⩾ copies / mL À la semaine, le suivi a été prolongé au mois, et les patients du groupe EFV ont continué à recevoir le même traitement Les données sur les événements indésirables de tout type et de toute gravité ont été collectées prospectivement pendant la période de suivi, et les événements ont été codés en utilisant le dictionnaire MedDRA, version Types de dépression ont été sélectionnés en utilisant les entrées MedDRA suivantes: le terme de groupe de haut niveau «troubles de l’humeur dépressifs et troubles», le terme préféré «trouble d’adaptation avec humeur dépressive» ou le terme préféré «trouble d’adaptation avec anxiété mixte et humeur dépressive». Pendant le procès, les tentatives de suicide ont été sélectionnées en utilisant l’entrée MedDRA suivante: terme de groupe de haut niveau «comportements suicidaires et automutilation non classés ailleurs» Nous avons scanné la liste entière des événements indésirables pour vérifier que cette règle de sélection était exhaustive pour nos données Nous avons considéré toute dépression ou tentative de suicide liée au traitement ou non liée au traitement, quelle que soit sa gravité, comme un trouble dépressif De même, troubles hépatiques, abus d’alcool et Les événements liés au VIH ou non liés au VIH ont été sélectionnés par MedDRA à partir du tableau des événements indésirables. La traduction française validée du questionnaire du Centre d’études épidémiologiques-Échelle de dépression CES-D a été auto-administrée par les patients à des semaines, et à quelle fréquence au cours de la dernière semaine ils avaient éprouvé des humeurs décrites dans des phrases traitant des principales composantes de la dépression. La fréquence a été notée comme «rarement ou jamais» jusqu’à «la plupart ou tout le temps». Les patients étaient considérés comme ayant des symptômes dépressifs. lorsque leur score cumulatif CES-D était ⩾ pour les hommes ou ⩾ pour les femmes En utilisant le même questionnaire auto-administré, les patients ont été Quelques semaines après le départ, combien de fois, depuis leur visite précédente, ils avaient éprouvé des humeurs exprimées par les phrases «Je me sentais déprimé» ou «J’avais des idées suicidaires». La notation de fréquence était la même que pour CES-D; Enfin, nous avons cherché dans la base de données des données sur l’utilisation des antidépresseurs au départ ou pendant le suivi. Tous les résultats étaient disponibles jusqu’à la semaine pour les deux groupes de traitement et jusqu’à Nous avons décrit la nature et la sévérité des troubles dépressifs rapportés avant le départ et ceux survenant au cours du traitement, c’est-à-dire avant l’arrêt du traitement, défini comme la première dose d’EFV administrée dans le groupe PI et comme arrêt définitif. EFV dans le groupe EFV Nous avons estimé la densité d’incidence comme le nombre de troubles dépressifs survenus pendant le traitement divisé par la durée cumulée du suivi des années pendant le traitement. La probabilité d’un premier trouble dépressif au cours du traitement a été estimée par Kaplan. La méthode de limite de produit de Meier, et les groupes de traitement ont été comparés à un test de log-rankDeterminants du premier disor dépressif Les covariables d’intérêt étaient le sexe, l’âge de référence, le facteur de risque du VIH, les antécédents de trouble dépressif, les antécédents de trouble hépatique dépendant du temps, car le foie est la principale voie métabolique de l’EFV, l’histoire ou le développement. Alcoolisme dépendant du temps, antécédents d’événements liés au VIH ou non liés au temps autres que les troubles dépressifs comme une approximation des événements stressants de la vie, groupe de traitement et antécédents de tout traitement antirétroviral de nature et de durée cumulative, avant le départ ou Pendant le suivi, la sélection covariée consistait en une sélection univariée à un niveau de signification en%, suivie d’une sélection rétrospective multivariée à un niveau de signification%. Comme analyse de sensibilité, nous avons également effectué une analyse en intention de traiter, utilisant toutes les données disponibles jusqu’à même après l’arrêt du traitementLa proportion de patients présentant des symptômes dépressifs, déterminée sur la base des données CES-D, la proportion de patients Depuis le début de la visite, on a signalé des sentiments dépressifs ou des idées suicidaires et la proportion de patients prenant au moins un antidépresseur pendant le suivi a été rapportée pendant le traitement, et les groupes de traitement ont été comparés à l’aide d’un test. logiciel SAS de niveau, version SAS Institute, a été utilisé pour tous les calculs et analyses statistiques

Résultats

Caractéristiques des patients et suivi Comme indiqué ailleurs , les groupes de traitement ne différaient pas selon le sexe, l’âge ou tout autre tableau des caractéristiques liées au VIH. La proportion de patients prenant un antidépresseur au moment de l’étude était similaire dans les deux groupes. groupes de traitement% Des antécédents de troubles dépressifs, principalement de dépression, ont été rapportés chez% des patients; la proportion était similaire dans les deux groupes de traitement tableau

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques et dispositions à la semaine pour les patients, selon le groupe de traitement, de l’essai ALIZE-ANRSTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques et dispositions à la semaine pour les patients, selon le groupe de traitement, de l’essai ALIZE-ANRSVirologic a été atteint en% Quatre-vingt-dix pour cent des patients ont continué le traitement jusqu’à la semaine et% dans les groupes à base d’IP et d’EFV, respectivement; P = Cette différence s’explique principalement par des réactions indésirables précoces à l’EFV, conduisant à l’arrêt du traitement dans le tableau de groupe à base d’EFV. Une tentative de suicide est survenue au moment de l’arrêt du traitement dans le groupe PI, mais cela n’a pas été considéré Traitement antirétroviral combiné Aucun trouble dépressif ayant entraîné l’arrêt du traitement La durée cumulée du traitement était de% de ce que l’on attendait du protocoleDésouteurs dépressifs Au total, des cas de trouble dépressif, incluant des cas de dépression et de tentatives de suicide, ont été observés chez les patients [%] [%] dans les groupes basés sur PI et EFV, respectivement; P = tableau La sévérité de ces troubles était légère pour les événements, modérée pour, sévère dans le groupe à base d’IP et dans le groupe à base d’EFV, et potentiellement mortelle dans chaque groupe de traitement Cinq événements ont conduit à l’hospitalisation basé et dans le groupe basé sur EFV

Tableau Vue largeDownload slideDescription des troubles dépressifs sous traitement, selon le groupe de traitement, dans l’essai ALIZE-ANRSTable View largeDownload slideDescription des troubles dépressifs sous traitement, selon le groupe de traitement, dans l’essai ALIZE-ANRSLa densité globale d’incidence du tableau des troubles dépressifs était des cas par année-patient% IC, – cas par patient-années jusqu’à semaine La densité d’incidence était similaire dans les deux groupes de traitement cas par patient-années [IC%, -] et cas par années-patients [IC%, -] dans le Groupes à base d’IP et d’EFV, respectivement, mais il était plus élevé chez les patients ayant des antécédents de troubles dépressifs par patient-années; % CI, – que parmi ceux sans cas d’histoire par patient-années; % CI, – De même, il n’y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement P = en ce qui concerne la probabilité d’apparition d’un premier trouble dépressif, mais cette probabilité était significativement plus élevée chez les patients ayant des antécédents dépressifs que chez ceux sans une histoire P & lt; – Fait intéressant, dans le groupe basé sur EFV, la probabilité d’un premier trouble dépressif a augmenté de%% IC,% -% au cours de la première année de traitement, à savoir de la ligne de base jusqu’à la semaine et seulement%% IC les années suivantes, c’est-à-dire d’une semaine à l’autre. Un total de patients% était toujours à risque au mois

Figure Vue grandDownload slideProbabilité du premier trouble dépressif sur le traitement, estimée en utilisant la méthode Kaplan-Meier limite de produit, selon le groupe de traitement et l’histoire du fond de trouble dépressif Les données proviennent de l’essai ALIZE-ANRS EFV, éfavirenz; IP, inhibiteur de la protéaseFigure View largeTélécharger la diapositiveProbabilité du premier trouble dépressif sur le traitement, estimée en utilisant la méthode Kaplan-Meier, en fonction du groupe de traitement et de l’histoire du trouble dépressif inférieur Les données proviennent de l’essai ALIZE-ANRS EFV, éfavirenz; PI, inhibiteur de protéase Dans l’étape univariée du modèle de risques proportionnels, différentes transformations de covariables ont été comparées et celles avec les P les plus basses sont montrées dans le tableau Le groupe de traitement n’a pas été sélectionné mais a été forcé dans le modèle Dans le modèle multivarié final des déterminants du tableau des troubles dépressifs, seul le taux de hasard de l’âge de référence [HR] par année plus jeune,; % CI, -; P = et une histoire de trouble dépressif HR,; % CI, -; P = restée significative L’analyse en intention de traiter de toutes les données disponibles jusqu’à la semaine a donné des résultats similaires.

Tableau View largeTélécharger slideDéterminants des troubles dépressifs sous traitement, sélectionnés par un modèle à risques proportionnels multivariés avec sélection rétrograde, de l’essai ALIZE-ANRSTable View largeTélécharger slideDeterminants des troubles dépressifs sous traitement, sélectionnés par un modèle à risques proportionnels multivariés avec sélection vers l’arrière, de l’ALIZE Test -ANRSDépression évaluée par le questionnaire auto-administré Le taux de données manquantes pour le questionnaire auto-administré c.-à-d. CES-D et les questions additionnelles était élevé au% de% de référence, selon le tableau de question et ne différait pas sur la base de toutes les caractéristiques du patient Ce taux a augmenté de ~% entre le début et la fin de semaine dans le groupe PI, alors qu’il est resté inchangé dans le groupe basé sur l’EFV. La proportion de patients dépressifs, déterminée sur la base des résultats CES-D, était proche de% au départ, restant stable au cours du suivi cristallisation. La proportion était similaire dans les deux groupes d’alimentation% et% à la semaine dans les groupes basés sur les IP et les EFV, respectivement; P = Cependant, les patients ayant des antécédents de trouble dépressif ont présenté des symptômes dépressifs plus fréquemment que ceux sans ces antécédents% et% à la semaine, respectivement; P =

Figure Vue largeTélécharger diapositiveProportion de patients déclarant des symptômes dépressifs, tels que définis par le score du Centre d’études épidémiologiques-Échelle de dépression, au cours du suivi, selon le groupe de traitement et les antécédents de troubles dépressifs bas Données tirées de l’essai ALIZE-ANRS EFV, éfavirenz ; IP, inhibiteur de protéaseFigure Voir grandDownload slideProportion de patients présentant des symptômes dépressifs, tels que définis par le score du Center for Epidemiologic Studies-Depression Scale, au cours du suivi, selon le groupe de traitement et l’historique du trouble dépressif. EFV, éfavirenz; IP, inhibiteur de la protéase Au départ,% de patients déclarés ayant éprouvé des sentiments dépressifs depuis la visite précédente dans les deux groupes de traitement P = Ces proportions étaient stables pendant le suivi dans les deux groupes% dans le groupe PI et% dans le groupe EFV groupe à la semaine; P = Les patients ayant des antécédents de trouble dépressif se sont sentis déprimés plus fréquemment que ceux qui n’en avaient pas, bien que la différence ne soit pas significative en% et en% à la semaine, respectivement; P = Au départ,% des patients déclaraient avoir des idées suicidaires depuis la visite précédente, avec une tendance vers une proportion plus élevée de sujets dans le groupe à base d’EFV. P = Ces proportions étaient stables pendant le suivi dans les deux groupes% et% à semaine, respectivement; P =, mais les patients ayant des antécédents de trouble dépressif ont eu des idées suicidaires plus fréquemment que ceux qui n’avaient pas ces antécédents% et% à la semaine, respectivement; P = Les proportions de patients présentant des symptômes dépressifs selon les résultats CES-D et de patients ayant éprouvé des sentiments dépressifs ou des idées suicidaires depuis la visite précédente sont restées inchangées pendant le suivi dans les deux groupes de traitement et chez les patients sans antécédents dépressifs Dans le groupe à base d’EFV, ces proportions étaient stables jusqu’au mois. Médicaments antidépresseurs Divers traitements antidépresseurs ont été initiés pendant le suivi pour les patients% dans le groupe à base d’IP et les patients% dans le groupe à base d’EFV P =

Discussion

Augmentation de l’incidence des troubles dépressifs L’âge de nos patients variait de à des années, avec un intervalle de% -% d’années. Un niveau de risque plus élevé chez les trentenaires est compatible avec la littérature et est peut-être la conséquence mode de vie dans cette population de jeunes patients infectés par le VIHNous avons constaté que le passage à un régime contenant EFV n’a pas affecté le risque de dépression ou de tentative de suicide chez les patients avec ou sans antécédents de trouble dépressif et pendant les premières semaines de l’étude ou la période de suivi prolongé de -mois dans le groupe basé sur l’EFV. Les taux de patients dépressifs, déterminés sur la base des résultats CES-D ou des questions supplémentaires, étaient également plus élevés chez les patients ayant des antécédents de trouble dépressif, mais il y avait aucune différence dans ces taux entre les groupes de traitement figure Bien que les études non comparatives ont indiqué une prévalence élevée de troubles dépressifs pendant la thérapie EFV et ont livré des messages d’avertissement sur son utilisation , les études comparatives qui utilisent un groupe de référence non-EFV, randomisé ou non, n’ont montré aucun effet de la thérapie EFV sur les troubles dépressifs ou symptômes [,,] Une sous-étude d’un essai randomisé de patients infectés par le VIH sans l’histoire de la dépression évaluait la performance neuropsychologique et les symptômes et montrait qu’il n’y avait aucune différence dans les scores CES-D entre les patients recevant EFV et ceux qui ne recevaient pas de EFV Dans une autre étude impliquant des patients psychiatriques infectés par le VIH. Dans le modèle univarié, les troubles hépatiques dépendant du temps, les événements liés au VIH ou non liés au VIH et l’ingestion de didanosine ont été associés à des effets indésirables liés au temps. avec un risque plus élevé de troubles dépressifs Cependant, aucun de ces facteurs n’est resté significatif dans l’analyse multivariée ajustée Bien que les événements liés au VIH et non liés au VIH puissent être une cause Nous n’avons aucune explication du rôle des troubles hépatiques ou de l’utilisation de la didanosine dans les nouvelles études. Cependant, notre étude présentait quelques limites. Premièrement, il n’y avait pas de formulaire spécifique pour collecter des données sur les troubles dépressifs. Deuxièmement, l’essai était une étude ouverte, et les médecins ont peut-être été poussés à la stérotification par la croyance actuelle que l’utilisation de l’EFV induit une dépression. Cependant, l’arrêt du traitement ne s’est pas produit fréquemment et n’a pas été associé à des troubles dépressifs, et la stratégie d’analyse en cours de traitement a pu induire un biais de sélection si le traitement avait été interrompu en raison de troubles dépressifs. Les analyses en cours de traitement et en intention de traiter ont donné des résultats identiques. Un tel biais de sélection n’est donc pas Très probablement, la taille de l’échantillon a été calculée sur la base d’un critère de succès virologique et peut être insuffisante pour l’analyse secondaire des troubles dépressifs. Cependant, la différence de la proportion de troubles dépressifs entre les groupes de traitement était très faible. à la semaine et non cliniquement pertinent Pour une différence plus cliniquement pertinente, par exemple,% dans le groupe à base d’IP et% dans le groupe à base d’EFV, ce qui est cohérent avec la fourchette de prévalence trouvée dans la littérature , la taille de l’échantillon devrait Ainsi, le taux de données manquantes pour le questionnaire auto-administré était élevé, en particulier pour le score CES-D. C’est souvent le cas dans les questionnaires auto-administrés. mais nous n’avons identifié aucune caractéristique du patient liée au processus de formation des données manquantesNotre étude n’a pas été spécifiquement conçue pour répondre à la question concernant l’utilisation de l’EFV et Nous avons eu un groupe de comparaison non-EFV, l’allocation du traitement a été randomisée, la taille de l’essai était assez grande, et la collecte de données a été standardisée. Par conséquent, nous croyons que nos résultats fournissent un haut degré de preuve. que l’EFV n’est pas associée à un risque élevé de dépression Contrairement à l’idée répandue parmi les patients, médecins et chercheurs infectés par le VIH, nos données n’ont montré aucun effet d’EFV ayant un effet sur le risque de dépression ou de tentative de suicide dans les premières semaines. utilisation – ou même jusqu’à des mois d’utilisation Cependant, un risque plus élevé de ces conditions s’est produit chez les patients plus jeunes et chez ceux ayant des antécédents de trouble dépressif. Les médecins doivent donc envisager la dépression et les idées suicidaires ou les tentatives avec prudence. et la prise en charge des cas doit être adaptée en conséquence Enfin, un antécédent de trouble dépressif ne devrait pas constituer une contre-indication à la prescription Traitement FV

Centres participants à l’étude Alize-Anrs

Hôpital Saint-Jacques, Belfort J-P Faller; Hôpital Robert Debré, Reims G Remy; Hôpital Lagny-Marne-La-Vallée, Lagny P Lagarde; Hôpital Avicenne, Bobigny M Bentata et A Krivitzky; Hôpital Saint-Jacques, Besançon R Laurent; Hôpital Jean Minjoz, Besançon JL Dupond; L’Hôpital Saint-Louis, Paris J P Clauvel, JM Decazes, JM Molina, E Oksenhendler, et D Sereni; Centre Hospitalier d’Annecy, Annecy J P Bru; Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre J F Delfraissy; Hôpital Henri Duffaut, Avignon G Lepeu; Centre Hospitalier Général, Aix-en-Provence T Allègre et A P Blanc; Hôpital Chalucet, Toulon A Lafeuillade; Hôpital Raymond Poincaré, Garches C Perronne; Hôpital Necker, Paris B Dupont; Hôpital Tenon, Paris W Rozenbaum et G Pialoux; Hôpital Antoine Beclère, Clamart P Galanaud; Hôpital Bichat, Paris J Coulaud, C Leport, JL Vilde et P Yeni; Hôpital Foch, Suresnes O Bletry; Hôpital Louis Mourier, Colombes P Vinceneux; Hôpital Henri-Mondor, Creteil A Sobel; Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris F Bricaire, S Herson et C Katlama; Hôpital Saint-Antoine, Paris H Frottier, P M Girard et M C Meyohas; Hôpital Pierre Zobda-Quitman, Fort-de-France A Cabie et G Sobesky; Hôpital de la Cavale Blanche, Brest M Garre; Hôpital Saint-André, Bordeaux J Beylot; Hôpital Pellegrin, Bordeaux M Dupon et JM Ragnaud; Hôpital Edouard Herriot, Lyon J L Touraine; Hôpital Hôtel-Dieu, Lyon C Trepo; Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille J A Gastaut; Centre Hospitalier Général, Meaux C Allard; Hôpital Gui de Chauliac, Montpellier F Janbon et J Reynes; Hôpital de l’Hôtel-Dieu, Nantes F Raffi; Hôpital de l’Archet, Nice J P Cassuto et P Dellamonica; Hôpital Bretonneau, Tours P Choutet; Hôpital Purpan, Toulouse P Massip; Centre Hospitalo-Universitaire de Caen, Caen C Bazin et R Verdon; Hôpital Hôtel-Dieu, Clermont-Ferrand J Beytout; Hôpital du Bocage, Dijon H Portier et P Chavanet; Hôpital Albert Michallon, Grenoble C Brambilla et P Leclercq; Hôpital Gustave Dron, Tourcoing Y Mouton; Hôpital de Brabois, Canton de Vandoeuvre-Les-Nancy et T May; Centre Hospitalier de Compiègne, Compiègne P Veyssier; Hôpital Fleyriat, Bourg-En-Bresse P Granier; Centre Hospitalier Sud Réunion, Saint-Pierre-La-Réunion C Arvin-Berod; Hôpital Beaujon, Clichy B Fantin; Hôpital Porte Madeleine, Orléans P Arsac; Hôpital La Croix-Saint-Simon, Paris G Raguin; Fondation Saint-Joseph, Paris J Gilquin; Centre Hospitalier de Noyon, Noyon F Grihon; et l’Hôpital René Dubos, Pontoise L Blum et O Danne

Remerciements

La didanosine a été fournie par Bristol-Myers Squibb, l’efavirenz a été fourni par DuPont Pharmaceuticals maintenant Bristol-Myers Squibb, et l’emtricitabine a été fourni par Triangle Pharmaceuticals maintenant GileadFinancial support L’essai ALIZE-ANRS a été sponsorisé par l’Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites Potentiels conflits d’intérêts J-MM a reçu des honoraires de consultation et de conférences de la part de Bristol-Myers Squibb Tous les autres auteurs: no conflicts